Общая характеристика глутаматергической нейромедиаторной системы Печать

Возбуждающее действие глутамата известно с 1950-х (Curtis and Watkins, 1960 ; Hayashi T., 1952 ). Различают два подтипа рецепторов, через которые глутамат опосредует свои регуляторные влияния: ионотропные и метаботропные. Активация ионотропных рецепторов обеспечивает формирование потенциала действия, тогда как метаботропные регулируют его величину и длительность (Болдырев А.А., 2000). 
Ионотропные рецепторы глутамата играют значительную роль в возбуждающей синаптической передаче в ЦНС млекопитающих. Различные подтипы этих рецепторов обнаруживаются более чем в 50 % синаптических контактов ЦНС. На основании фармакологических исследований ионотропные рецепторы глутамата были сгруппированы в три различных подкласса: AMPA, КА и NMDA-рецепторы (Watkins et al., 1990 ; Gasic and Hollmann, 1992). Эти рецепторы содержат ионные каналы, проницаемые катионами, относительная проницаемость для кальция и натрия колеблется в зависимости от подкласа и субъединичной композиции. По-видимому, они тетрамерны (Laube et al., 1998) или пентамерны, набор субъединиц специфичен для каждого подкласса(Dingledine and Conn 2000). Субъединичная композиция определяет их биологические свойства, которые могут быть весьма вариабельны. 
Метаботропные рецепторы глутамата ассоциированы с G-белками, они также подразделяются на подклассы в зависимости от эффекторной системы (Conn P.J. and Pin J.P.,1997, Pin J.P., Duvoisin R.,1995, Schoepp D. D., Conn P. J.,1993). Помимо глутамата другими эндогенными лигандами ионотропных рецепторов глутамата являются : L-аспартат (Gundersen et al. 1998); сульфоновые и сульфиновые аналоги глутамата и аспартата (т.е. L-цистеин сульфонат, L-гомоцистеин сульфонат, L-гомоцистеат, L-цистеат) (Thompson and Kilpatrick 1996). Хинолинат, выделяемый астроцитами – селективный и слабый агонист NMDA рецепторов, вызывающий нейродегенегацию в гиппокампе и стриатуме при фокальной инъекции(Beal et al. 1986 , Schwarcz et al. 1983). Эндогенный дипептид, N-ацетил-аспартил-глутамат, (NAAG) агонист НМДА в латеральных коленчатых ядрах (Harata et al. 1999). Для активации NMDA рецепторов требуется глицин или D-серин в качестве ко-агониста (Johnson and Ascher 1992 ). Выброс глутамата из везикул пресинаптических терминалей осуществляется по кальций-зависимому механизму, в котром участвуют потенциал-зависимые кальциевые каналы N- и P/Q-типа (Birnbaumer et al. 1994). Выброс глутамата может также осуществляться и при обратной работе транспортеров глутамата. Это происходит, когда при церебральной ишемии снижаются градиенты калия и натрия (Levy et al. 1998 ; Obrenovitch and Urenjak, 1997). Синаптический выброс глутамата контолируется различными пресинаптическими рецепторами, включая не только метаботропные рецепторы глутамата 2 и 3 класса, но и М- и Н-ацетилхолиновые, А1-аденозиновые, каппа-опиоидные, ГАМКб-рецепторы, рецепторы холецистокинина и нейропептида Y (Y2) (Meldrum B.S., 1998). Из ЦНС млекопитающих было клонированно пять переносчиков глутамата. Два из них экспрессируются преимущественно в глии (глиальный транспортер глутамата и аспартата - GLAST, и глиальный транспортер глутамата - GLT) и три в нейронах [, транспортеры возбуждающих аминокислот EAAC1 ,EAAT4 и EAAT5] (у человека они называются, соответственно, EAAT1–5) (Seal R.P and Amara S.G., 1999). Эти транспортеры натрий-зависимы, градиент натрия и калия является источником энергии для этого транспорта. Предположительно, транспорт одной молекулы глутамата сопровождается симпортом 3 молекул натрия и одного протона и антипортом одной молекулы калия(Levy et al. 1998 ).


Список использованной литературы
  • Болдырев А.А. Функциональные взаимодействия между глутаматными рецепторами разных классов // Бюл. экспер. биол. и мед. – 2000. – Т. 130, № 9. – С. 244–252.
  • Watkins J, Krogsgaard-Larsen P, Honor T (1990) Structure activity relationships in the development of excitatory amino acid receptor agonists and competitive antagonists. Trends Pharmacol Sci 11:25-33.
  • Gasic GP, Hollmann M (1992) Molecular neurobiology of glutamate receptors. Annu Rev Physiol 54:507-536.
  • Beal M. F., Kowall N. W., Ellison D. W., Mazurek M. F., Swartz K. J., Martin J. B. Replication of the neurochemical characteristics of Huntington’s disease by quinolinic acid.
  • Birnbaumer L., Campbell K. P., Catterall W. A., Harpold M. M., Hofmann F., Horne W. A., Mori Y., Schwartz A., Snutch T. P., Tanabe T., Tsien R. W. The naming of voltage-gated calcium channels. Neuron 1994;13:505-506
  • Conn P. J., Pin J. P. Pharmacology and functions of metabotropic glutamate receptors. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1997;37:205-237
  • Curtis D. R., Watkins J. C. The excitation and depression of spinal neurones by structurally related amino acids. J. Neurochem. 1960;6:117-141
  • Dingledine R., Conn J. P. Peripheral glutamate receptors: molecular biology and role in taste sensation. J. Nutr. 2000;130:1039S-1042S
  • Gundersen V., Chaudry F. A., Bjaalie J. G., Fonnum F., Ottersen O.-P., Storm-Mathisen J. Synaptic vesicular localization and exocytosis of L-aspartate in excitatory nerve terminals: a quantitative immunogold analysis in rat hippocampus. J. Neurosci. 1998;18:6059-6070
  • Harata N., Katayama J., Akaike N. Excitatory amino acid responses in relay neurons of the rat lateral geniculate nucleus. Neuroscience 1999;89:109-125
  • Hayashi T. A physiological study of epileptic seizures following cortical stimulation in animals and its application to human clinics. Jpn. J. Physiol. 1952;3:46-64
  • Johnson J. W., Ascher P. Equilibrium and kinetic study of glycine action on the N-methyl-D-aspartate receptor in cultured mouse brain neurons. J. Physiol. (Lond.) 1992;455:339-365
  • Laube B., Kuhse J., Betz H. Evidence for a tetrameric structure of recombinant NMDA receptors. J. Neurosci. 1998;18:2954-2961
  • Levy L. M., Warr O., Attwell D. Stoichiometry of the glial glutamate transporter GLT-1 expressed inducibly in a Chinese hamster ovary cell line selected for low endogenous Na+-dependent glutamate uptake. J. Neurosci. 1998;19:9620-9628
  • Meldrum B. S. The glutamate synapse as a therapeutic target: perspectives for the future. Ottersen O. P. Langmoen I. A. Gjerstad L. eds. Progress in Brain Research 1998;vol. 116:413-430 Elsevier Science B. V Amsterdam, The Netherlands.
  • Obrenovitch T. P., Urenjak J. Altered glutamatergic transmission in neurological disorders: from high extracellular glutamate to excessive synaptic efficacy. Prog. Neurobiol. 1997;51:39-87
  • Pin J.-P., Duvoisin R. The metabotropic glutamate receptors: structure and functions. Neuropharmacology 1995;34:1-26
  • Schwarcz R., Whetsell W. O., Mangano R. M. Quinolinic acid: an endogenous metabolite that produces axon-sparing lesions in rat brain. Science (Washington DC) 1983;219:316-318
  • Seal R. P., Amara S. G. Excitatory amino acid transporters: a family in flux. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1999;39:431-456
  • Thompson G. A., Kilpatrick I. C. The neurotransmitter candidature of sulphur-containing excitatory amino acids in the mammalian central nervous system. Pharmacol. Ther. 1996;72:25
 
Яндекс.Метрика
Яндекс цитирования