Десять лет тиотропия бромиду: итоги клинического применения и перспективы для пациента Печать
Лечение заболеваний легких

Десять лет тиотропия бромиду: итоги клинического применения и перспективы для пациента

Аннотация: тиотропия (тиотропиум) бромид является антихолинергическим агентом, который получил мировое признание в качестве препарата «первой линии» ежедневной поддерживающей терапии для пациентов с умеренной и тяжелой хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ, COPD). Целью данного обзора является обобщение доказательной базы за последние 10 лет по разработке тиотропия и его эффективности по сравнению с другими фармакологическими средствами, такими как длительно действующие бета-агонисты (LABAs), а также для оценки его профиля безопасности и его воздействия на связанные со здоровьем результаты лечения у пациентов с ХОБЛ. Лечение тиотропия бромидом, по сравнению с плацебо, в целом улучшает качество жизни пациентов, связанное с состоянием здоровья, уменьшает частоту обострений заболевания, уменьшает число госпитализаций, уменьшает одышку и другие проявления заболевания. В последнее десятилетие в ряде исследований изучалась безопасность и эффективность тиотропия по сравнению с плацебо и LABAs (сальметерол, формотерол и индакатерол) в течение периода от 3 месяцев до 48 месяцев наблюдения. При сравнении тиотропия (18 мкг один раз в день) с сальметеролом (50 мкг дважды в день) в контролируемых клинических исследованиях было показано, что тиотропий превосходил препарат сравнения по показателям снижения частоты обострений и улучшения качества жизни. В нескольких краткосрочных исследованиях индакатерол был сопоставим с тиотропием по показателю «результат лечения», связанный с состоянием здоровья. Хотя показатели безопасности тиотропия были образцовыми по сравнению с плацебо, антихолинергические явления (такие как, сухость во рту) наблюдали  у некоторых пациентов. В то время как долгосрочная безопасность тиотропия при введении с ингалятором HandiHaler была хорошо документирована, его введения с помощью Respimat Soft Mist Inhaler было связано с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, в том числе увеличение смертности по сравнению с плацебо. Точный механизм пока неизвестен, но находится в стадии изучения в большом многофункциональном исследовании, которое будет оценивать долгосрочную безопасность различных доз тиотропия, вводимых при помощи Respimat Soft Mist Inhaler в сравнении с HandiHaler. Необходимы дальнейшие исследования для изучения эффективности и безопасности тиотропия по сравнению с новыми LABAs, такими как, индакатерол и вилантерол, и с другими антихолинергическими агентами, находящимися в финальной стадии разработки, такими как, аклидиниум бромид и NVA237 (гликопиррония бромид).

Ключевые слова: бронходилататор, тиотропия, сальметерол, индакатерол, длительно действующий бета-агонист (LABA), хроническое обструктивное заболевание легких (ХОБЛ).

 

Введение

 

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из основных причин заболеваемости и смертности во всем мире. В настоящее время Всемирная организация здравоохранения считает, что более 200 миллионов человек живут с ХОБЛ во всем мире.1

По прогнозам, ХОБЛ будет третьей ведущей причиной смертности и седьмой по значимости причиной инвалидности во всем мире к 2030.1,2 В 2010 году только в США затраты на борьбу с ХОБЛ составляли примерно $49,9 миллиардов.3 Это включает $29,5 млрд. прямых расходов на здравоохранение (например, госпитализации и затраты на лекарственные препараты), $8 млрд. косвенных расходов, связанных с заболеваемостью (например, не выход на работу в связи с болезнью) и $12,4 млрд. косвенных расходов, связанных со смертностью.

ХОБЛ является прогрессирующим инвалидизирующим заболеванием с необратимой обструкцией дыхательных путей, которое вызывает одышку. Это воспалительное заболевание с системными эффектами и часто ассоциируется с несколькими сопутствующими заболеваниями. Пациенты с недостаточной поддерживающей терапией умеренной и тяжелой ХОБЛ могут испытывать два или более случая обострения за календарный год.4 Частые обострения приводят к снижению функции легких, увеличению тяжести одышки, снижению физических возможностей и снижению качества жизни.1,2,4

Ингаляционные длительно действующие бронходилататоры, в том числе антихолинергические и β2-агонисты, являются основой поддерживающей терапии при лечении ХОБЛ.

Современные бронхолитики длительного действия включают: ингаляционные антихолинергические препараты, тиотопий и длительно действующие β2-агонисты (LABAs) формотерол, сальметерол и индакатерол.

Тиотропий и LABAs рекомендуются в качестве «первой линии» поддерживающей терапии для пациентов с умеренной и тяжелой ХОБЛ такими организациями, как Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) и Национальный институт здравоохранения (National Institute for Health) и клиническими руководствами (Clinical Excellence guidelines).4,5 Переход от схем лечения с коротко-действующими бронхолитиками, требующими многократного приема в день к длительно-действующим бронходилататорам с однократным или двукратным дозированием в день в целом значительно способствовал повышению эффективности лечения пациентов. И тиотропий и LABAs являются эффективными средствами для улучшения функции легких и качества жизни, снижения частоты обострения и госпитализаций у пациентов с умеренной и тяжелой ХОБЛ.6-10 Однократное введение в день тиотропия бромида имеет терапевтические преимущества, включая устойчивый бронхо-расширяющий эффект длительностью более 24 часов. Это удобно для самостоятельного контроля симптомов ХОБЛ пациентами и способствует улучшению приверженности пациентов лечению и соблюдения режима.11

Тиотропия бромид доступен с 2002 г. и широко назначается пациентам более чем в 110 странах по всему миру, опыт применения препарата составляет более 25 миллионов пациенто-лет.12 По результатам, основанным на опросе, это способствовало улучшению исходов лечения больных ХОБЛ, включая улучшение функции легких, уменьшение эмфиземы, повышение толерантности к физической нагрузке, повышение качества жизни и снижение частоты обострений и смертности по сравнению с плацебо.4,8

Известен целый ряд отличных систематических обзоров с мета-регрессионным анализом объединенных данных,13-20 а так же свежие обзоры Cochrane 21,22, в которых изучали эффективность тиотропия в контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с ХОБЛ. Мы решили не выполнять повторный мета-регрессионный анализ, так как за прошедшее время появилось всего одна-две статьи, которые не были отражены в предыдущих обзорах. Тем не менее, в нынешнем обзоре даны комментарии по этим исследованиям, и он опирается на их значимые новые данные. В этом обзоре мы сосредоточены на изучении доказательной базы за последние 10 лет, прошедших с момента создания тиотропия, и оценки его эффективности по сравнению с другими фармакологическими препаратами, такими как LABAs. Кроме того мы рассмотрим профиль безопасности тиотропия, а также его влияние на связанные со здоровьем исходы заболевания у пациентов с ХОБЛ. Мы так же исследуем опыт использования тиотропия с позиции пациентов.

 

Фармакология и механизм действия

Как правило, ограничение скорости воздушного потока при ХОБЛ является результатом гиперплазии слизистых желез и гипертрофии гладких мышц, что может привести к сокращению гладких мышц бронхов в мелких дыхательных путях.23 Воспалительные изменения в дыхательных путях пациентов с ХОБЛ связаны с повышенным холинергическим тонусом гладких мышц.23-25

Вкратце, ацетилхолин освобождается из системы парасимпатических нервных окончаний, активирует постсинаптические мускариновые М3 рецепторы, присутствующие в гладкой мускулатуре дыхательных путей и подслизистых железах, и вызывает бронхоспазм и секрецию слизи, соответственно. Ингаляционные антихолинергические препараты, в том числе коротко-действующие мускариновые антагонисты ипратропия бромид и окситропия бромид (средства купирования приступа), и препарат длительного действия тиотропия бромид (поддерживающая терапия) -  блокируют эффекты ацетилхолина на гладкие мышцы дыхательных путей, вызванные возбуждением блуждающего нерва 23-27 Мускариновые рецепторы вовлечены в регулирование просвета дыхательных путей следующим образом: М1 рецепторы расположены в холинэргических ганглиях, где обеспечивают облегчение передачи нервного импульса. М2 рецепторы расположены на постганглионарных окончаниях холинергических волокон, где ограничивают высвобождения ацетилхолина постганглионарными окончаниями, и М3 рецепторы расположены на клетках гладких мышц, слизистых желез и эндотелии сосудов в стенке дыхательных путей и вызывают бронхоспазм, гиперсекрецию слизи и отек стенок дыхательных путей.25,27 Тиотропий является четвертичным аммониевым основанием, производным ипратропия.23 Тиотропий связывается одинаково хорошо с М1 и М3 рецепторами, однако он диссоциирует очень медленно от М1 и М3 рецепторов, по сравнению с ипратропием и более быстро освобождает М2 рецепторы.24 Исследования кинетики показали, что тиотропия бромид в 100 раз медленнее, чем ипратропия бромид, диссоциирует с М1 и М3 рецепторов.24

Таким образом, тиотропий при однократном приеме имеет продолжительность действия более 24 часов. Он также защищает от холинергического бронхоспазма в течение длительного времени за счет увеличения потока воздуха при выдохе, снижения тонуса гладких мышц в дыхательных путях и, в свою очередь, уменьшает выраженность эмфиземы легких.

Эффективность тиотропия

Точный механизм действия тиотропия в очищении от мокроты неясен, однако, предварительные данные показывают, что тиотропий оказывает положительные эффекты за счет ингибирования метаплазии бокаловидных клеток, уменьшения избыточного производства слизи как в исследованиях in vivo, так и в опытах на животных. Например, Аrai и др.28 показали, что тиотропий в опытах на мышах эффективно «ингибировал метаплазию бокаловидных клеток in vivo, вызванную эластазой нейтрофилов, и производство муцина in vitro, что вероятно, было опосредованно подавлением воспаления и прямым воздействием на эпителиальные клетки». Таким образом, избыточная продукция слизи имеет негативное влияние на прогноз ХОБЛ и тиотропий может быть полезен в лечении этого симптома при ХОБЛ. Необходима дальнейшая работа по изучению эффективности и механизмам действия тиотропия в снижении избыточной продукции слизи у пациентов с ХОБЛ.

В норме дыхательные пути имеют следующие защитные механизмы: (1) реснички эпителия для улавливания и удаления инородных веществ, и (2) слизистые железы, производящие нормальную слизь для увлажнения и для облегчения захвата и очистки вдыхаемого воздуха от посторонних частиц. При ХОБЛ слизистые железы во время обострения пребывают в состоянии гиперсекреции, что может привести к обструкции (непроходимости) дыхательных путей. Из-за этого избытка жидкости, если он не отхаркивается, больных беспокоит кашель и увеличивается частота развития инфекций дыхательных путей. Врачи высказывают опасения по поводу использования тиотропия в этой ситуации из-за возможного «высыхания слизистой оболочки бронхов с повышенной вязкостью, что затрудняет отхаркивание у пациентов».15 Отчасти это связано с представлениями о влиянии антихолинергических средств на слюнные железы, в том числе и тиотропия, одним из побочных эффектов которого у пациентов с ХОБЛ является сухость во рту.

Тем не менее, нет больших исследований, которые изучали эффективность тиотропия по очистке от слизи и его влияние на свойства мокроты у пациентов с ХОБЛ. Для изучения этой проблемы, в двух небольших исследованиях оценивали способность тиотропия усиливать очищение от слизи (способность к клиренсу мокроты) у пациентов с легкой и умеренной ХОБЛ. Хасани и др.29 изучили влияние на тиотропия однократно в дозе 18 мкг 1 раз в день по сравнению с плацебо, на мукоцилиарный клиренс легких у пациентов с ХОБЛ (n=34) в 3-х недельном рандомизированном клиническом исследовании. Их результаты показали отсутствие статистически значимых различий в очищении легких от мокроты между плацебо и тиотропием. В недавнем исследовании Майер и др.30 авторы проводили сравнительную оценку влияния тиотропия 18 мкг один раз в день с формотеролом 12 мкг два раза в день на секрецию слизи у больных с ХОБЛ в легкой и умеренной степени тяжести (20 мужчин и 4 женщины) в 2-х недельном рандомизированном исследовании. Они обнаружили, что формотерол имел преимущества в очищении от слизи по сравнению с тиотропием; результаты этих двух исследований не позволяют сделать окончательный вывод.29,30 Оба исследования показали, что осаждение аэрозоля было значительно увеличено в группе тиотропия, что транзитный путь для очищения от слизи был удлинен, и, таким образом, мукоцилиарный клиренс может незначительно увеличиться после тиотропия. Таким образом, нужно с осторожностью осуществлять интерпретацию этих результатов, так как субъекты исследования были преимущественно мужского пола, а продолжительность лечения была незначительной.

Будущие исследования необходимы, чтобы изучить эффекты этих препаратов (тиотропия по сравнению с формотеролом) в очищении от слизи на большей выборке пациентов с более длительным сроком лечения.

 

Долгосрочная безопасность тиотропия бромида

В 2006 году Кестен и др.14 оценили безопасность и побочные эффекты тиотропия (n=4435) в сравнении с плацебо (n=3384) по объединенным данным анализа 19 рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых клинических исследованиях продолжительностью до 12 месяцев. Их результаты показали, что тиотропий превосходил плацебо, снижение симптомов одышки составило 36%, снижение обострений ХОБЛ – 28%, снижение всех причин смертности – 24%, а так же сердечно-сосудистой смертности на 43%.

В 2008 году Сингх и др.15 изучали эффективность тиотропия и его побочные эффекты в 17 клинических исследованиях в которых участвовало 13645 пациентов с продолжительностью лечения от 6 недель до 5 лет. Из них 6954 участников были в группе тиотропия и 6661 были в группе плацебо или группе сравнения (например, сальметерол, ипратропий или сальбутамол). Было обнаружено, что лечение тиотропием было связано с повышением показателя риска развития инфаркта миокарда (ОР=1,52 (1,04-2,22)), инсульта (ОР=1,46 (0,81-2,62)), смерти от сердечно-сосудистых причин (ОР=1,92 (1,23-3,0)), и смерти от всех причин (ОР=1,29 (1,0-1,65)) по сравнению с плацебо или группами сравнения (здесь и далее данные представлены в виде значений относительного риска – ОР и 95% доверительного интервала в скобках - ДИ).

Результаты этих исследований были источником беспокойства для врачей и пациентов, но были широко обсуждены в научном обществе.

Для изучения этой проблемы в 2010 году, Селли и др.16 провели метарегрессионный анализ 30 двойных слепых рандомизированных контролируемых испытаний, с участием 10846 (тиотропий) и 8699 (плацебо) пациентов, у которых длительность наблюдений составила от 4 недель до 4 лет. Они обнаружили, что показатель уровня заболеваемости (УЗ) для всех причин смертности составил 3,44 (тиотропий) и 4,10 (плацебо) на 100 пациенто-лет, а для сердечно-сосудистой смертности – 2,15 (тиотропий) и 2,67 (плацебо) на 100 пациенто-лет.

Эти данные эквивалентны снижению смертности (от всех причин) на 12% и снижению смертности от сердечно-сосудистых заболеваний на 23% на фоне лечения тиотропием по сравнению с плацебо. Кроме того, тиотропий превосходил плацебо по показателю уменьшения частоты инфаркта миокарда, сердечной недостаточности и инсульта (22%, 18% и 3%, соответственно). Эти результаты показывают, что тиотропий имеет лучший профиль безопасности по показателям снижения смертности от всех причин и от сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с плацебо. Одной из основных сильных сторон этого анализа было включение результатов наиболее масштабного исследования тиотропия и самым продолжительным периодом наблюдения, UPLIFT исследование8: 4-летнее рандомизированное плацебо-контролируемое исследование тиотропия (n=2987) в сравнении с плацебо (n=3006). Полученные данные показали, что тиотропий превосходил плацебо в снижении частоты обострения заболеваний на 14%, а в сокращении смертности (от всех причин) на 11%. На фоне лечения тиотропием отмечали увеличение времени первого обострения, с медианой в 16 месяцев по сравнению с 12,5 месяцами в группе плацебо. Были отмечены значимые различия между тиотропием и плацебо по тяжести дыхательных нарушений по их балльной оценке по Респираторной Анкете (опроснику) Святого Георгия (SGRQ). Средний балл составил 2,3 и 3,3 (P<0,001, плацебо и тиотропий, соответственно). Кроме того, значительная часть больных ХОБЛ в группе тиотропия имело улучшение более четырех баллов по шкале SGRQ (клинически значимое) по сравнению с плацебо. Результаты этого исследования и других представляют убедительные доказательства превосходства тиотропия по сравнению с плацебо в улучшении исходов заболевания, связанных со здоровьем.8,17,18

Тиотропия бромид по сравнению с LABAs

Тиотропий и LABAs в настоящее время назначают в качестве поддерживающей бронхолитической терапии для пациентов с умеренной и тяжелой ХОБЛ.4,32 Известны результаты сравнительных исследований эффективности тиотропия и трех доступных LABAs: сальметерол (три исследования),6,31,33, индакатерол (два исследования).35,36

В 2003 году Брусаско и соавторы31 исследовали эффективность тиотропия бромида 18 мкг, сальметерола 50 мкг (n=1207) и плацебо при их приеме в течение 6 месяцев в двойном слепом опыте, с двойным плацебо и параллельными опытными группами. Их результаты показали, что тиотропий имел преимущества в улучшении качества жизни по шкале SGRQ в сравнении с сальметеролом и плацебо. Кроме того, меньшее количество случаев обострения произошло в группе лечения тиотропием по сравнению с группами сальметерола и плацебо. В обеих группах лечения сальметеролом и тиотропием отмечали уменьшение тяжести одышки. Потенциальным недостатком этого исследования было то, что более трех четвертей из испытуемых были мужчины.

Бриггс и соавторы33 исследовали (n=653) эффективность тиотропия бромида (n=328) по сравнению с сальметеролом (n=325) по показателям функции легких по частоте обострений в течение 3-х месяцев терапии. Тиотропий статистически значимо улучшал объем форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ1=FEV1) по сравнению с сальметеролом от исходного (167 мл против 130 мл, P<0,01). Тем не менее, оба препарата давали клинически значимое улучшение функции легких. Между этими двумя группами различий не было установлено по частоте обострений ХОБЛ или неблагоприятных исходов. Однако, объем использования лекарства в группе лечения тиотропием был меньше. Из исследования пока не ясно, дает ли полученная разность в ОФВ1 положительный эффект на уменьшение одышки на улучшение качества жизни, так как связь этих параметров не была оценена.

Вогельмеер и соавт.6 провели крупное долгосрочное сравнительное (n=7376) эффективности тиотропия 18 мкг один раз в день (n=3707) и сальметерола 50 мкг два раза в день (n=3669) при их приеме в течение 1 года. Основной целью исследования было изучение влияния этих препаратов на частоту обострений у пациентов с ХОБЛ. Было обнаружено, что тиотропий (по сравнению с сальметеролом) увеличивал продолжительность периода до первого обострения (187 дней против 145 дней), на 17% снижал вероятность обострения и увеличивал продолжительность периода до первого тяжелого обострения с 28% снижением вероятности его возникновения. Кроме того, тиотропий также уменьшал ежегодное число тяжелых обострений на 27%. Тем не менее, не было выявлено существенных различий между двумя группами пациентов по числу неблагоприятных событий, прекращению лечения, количеству пациентов, которые нуждались в госпитализации, или частоте смертности.

В сравнительно небольшом исследовании (n=71) Ван Норд и соавторы34 исследовали эффективность тиотропия 18 мкг по сравнению с формотеролом 12 мкг дважды в день, а также по сравнению с комбинацией препаратов (тиотропия плюс формотерол), в 6-ти недельном исследовании. Дизайн исследования был следующим: двойное слепое тестирование, трёхстороннее перекрестное исследование. В качестве основного исхода лечения рассматривали улучшение ОФВ1. Их результаты показывают, что тиотропий значительно улучшал ОФВ1 в дневное время по сравнению с формотеролом. Сочетание тиотропия с формотеролом имело больше преимуществ в улучшении ОФВ1 по сравнению с каждым препаратом в отдельности. Кроме того, Ханания и соавторы35 в более крупном исследовании (n=155) с аналогичным дизайном, с курсом лечения 6 недель, получили аналогичные результаты. В ходе рассматриваемых исследований не было выявлено статистически значимых различий между препаратами с точки зрения их побочных эффектов, однако, эти исследования являются относительно небольшими и очень короткими по длительности. В этой связи нельзя сделать заключение об отсутствии таких различий.

В 2010 году Донохью и соавторы36 оценивали эффективность тиотропия бромида 18 мкг один раз в день (n=420) по сравнению с индакатеролом 150 мкг два раза в день (n=420) или 300 мкг два раза в день (n=418), и по сравнению с плацебо (n=435) в 26-недельном, рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании с параллельной опытной группой. Исследования показали, что индакатерол в обеих дозах, так же как и тиотропий, значительно увеличили ОФВ1 на 180 мл и 140 мл, соответственно. В обеих группах лечения индакатеролом было выявлено статистически значимое увеличение показателей опросников (SGRQ). Тиотропий показал статистически значимую разницу с плацебо в оценке индекса одышки (TDI), но не по опроснику (SGRQ). Однако не было выявлено статистически значимых различий в частоте побочных эффектов между группами индакатерола и тиотропия. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить эффективность индакатерола по сравнению с тиотропием у пациентов, по критериям исходов заболевания связанных со здоровьем, в годичном или более долгосрочном наблюдении.

Буль и соавторы37 сравнивали эффективность тиотропия 18 мкг один раз в день (n=801) и индакатерол 150 мкг один раз в день (n=797) с точки зрения эффективности, безопасности и переносимости в 12-недельном исследовании. Они обнаружили, что индакатерол имел преимущества в улучшении качества жизни (по SGRQ лучший общий балл) по сравнению с тиотропием, со средним изменением от базовой линии -5,1 и -3,0 соответственно (P<0,001). Кроме того, лечение индакатеролом давало более высокую вероятность достижения клинически значимого уменьшения одышки по сравнению с тиотропием. Обе группы пациентов хорошо переносили лечение и профили неблагоприятных событий были одинаковыми в обеих группах. Опять же, такое краткосрочное вмешательство не предоставляет нам полноценную информацию об эффективности индакатерола в снижении обострений или смертности.

Кервин и соавторы38 изучали эффективность и безопасность NVA237 (гликопирроний бромид) в дозе 50 мкг один раз в день по сравнению с тиотропием 18 мкг один раз в день и плацебо в 52-недельном наблюдении лечения. Они обнаружили, что NVA237 был сопоставим с тиотропием и превосходил плацебо в улучшении функций легких, одышки и состояния здоровья, а также в снижении вероятности обострения и потребности в средствах неотложной терапии (короткодействующие бронхолитики) у больных с умеренной и тяжелой ХОБЛ. Доля пациентов, которые достигли значимого улучшения по опроснику SGRQ, была одинаковой в группах NVA237 (54,3%) и тиотропия (59,4%) в сравнении с плацебо (50,8%). Антимускариновые побочные эффекты, такие как, сухость во рту и задержка мочи, являются аналогичными и сравнительно небольшими в трех группах в данном исследовании. У четырех пациентов наблюдали фибрилляцию предсердий (мерцательная аритмия) в группе NVA237 по сравнением с ее отсутствием в группах плацебо или тиотропия. NVA237 имеет потенциал, чтобы быть альтернативой тиотропия в лечении больных с ХОБЛ от умеренной до тяжелой степени, однако, необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить эффективность и безопасность NVA237 на протяжении годичного наблюдения лечения в более крупной по размеру выборке по сравнению с тиотропием.

Безопасность и переносимость

Наиболее частым побочным эффектом при ингаляционном применении средств терапии ХОБЛ была сухость во рту.21,22 Общая заболеваемость составила 7,4% у пациентов, принимавших тиотропий, 3,9% у пациентов, принимавших ипратропий, 1,6% у пациентов, принимавших сальметерол, и 2,0% в группе плацебо. Частота возникновения сухости во рту была значительно увеличена в восьми исследованиях (n=4998), в которых сравнивали тиотропий с плацебо (P<0,001).

Общим заключением всех проведенных исследований стал вывод о том, что тиотропий является безопасным и хорошо переносится в клинических испытаниях, продолжительность которых варьировала от 3 до 48 месяцев.21 В большинстве исследований частота преждевременного завершения курса была несколько выше в группе тиотропия (77%-98%) по сравнению с плацебо (71%-92%). Однако в 4-летнем исследовании (UPLIFT),8 частота преждевременного завершения курса была относительно низкой, как для группы тиотропия, так и для плацебо (63% против 55%, P<0,0001 соответственно), что может быть связано с большой продолжительностью наблюдения. Наиболее частыми причинами для выхода из исследования были ухудшение симптомов и побочные эффекты. Сухость во рту, согласно данным большинства исследований, была более распространена в группе лечения тиотропием по сравнению с плацебо.21,22 Другие побочные эффекты (неблагоприятные события), связанные с тиотропием включают запор, тахикардию, нарушение зрения, задержку мочи, повышение внутриглазного давления и стенокардию.

В недавнем исследовании в Великобритании были изучены медицинские карты пациентов, которым впервые был назначен тиотропий в ингаляторе HandiHaler (n=4767) или монотерапия LABA (n=6073).39 Было обнаружено, что больше сердечно-сосудистых событий произошло при использовании тиотропия по сравнению с LABA, вероятность развития инсульта, инфаркт миокарда и стенокардии была выше по сравнению с LABA. В противоположность этому, лечение тиотропием было связано с более низким риском общей смертности и обострений астмы. При формировании выводов о безопасности применения тиотропия нельзя полностью полагаться на результаты этого исследования, полученные при анализе карт пациентов. Существуют вопросы в базе данных, которые потенциально влияют на анализ данных исследования. К ним относятся неполные ответы, отсутствие единиц измерения легких, а также отсутствие информации о причинах смерти.

Устройства доставки

Тиотропий может быть введен одним из двух устройств ингаляции- HandiHaler Dry Powder Inhaler = «Ингалятор сухого порошка» (18 мкг один раз в день; Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc) и Respimat Soft Mist Inhalerтм = «Ингалятор легкого тумана» (5 мкг один раз в сутки или 10 мкг один раз в день; Boehringer Ingelheim Pharma Gmb и Co, RG, Ingelheim, Германия). Существует некоторая дискуссия вокруг долгосрочной безопасности тиотропия, введенного с использованием Respimat устройства. В недавнем систематическом обзоре исследовали профиль безопасности препарата в пяти рандомизированных контролируемых исследованиях (n=6522), в которых изучали тиотропий с ингалятором Respimat по сравнению с плацебо.19 Они обнаружили, что использование тиотропия с ингалятором Respimat было связано со значительным увеличением риска смертности (90/3686 по сравнению с 47/2836; ОР 1,52 0,95% ДИ 1,06-2,16; P=0.02) по сравнению с плацебо. Кроме того, Dog с сотрудниками 20 изучали эффективность в рандомизированных контролируемых испытаниях, в которых использовали Soft Mist Inhaler, тиотропий HandiHaler, LABAs и ингаляционные кортикостероиды (ICS) и комбинацию ICS-LABA, при лечении в течение, по меньшей мере, 6 месяцев у пациентов с ХОБЛ. Этот мета-анализ был проведен для определения суммарной оценки отношения шансов (ОШ) летального исхода для каждого сравнения, которые включали 42 испытания с 52,516 больными ХОБЛ. Они показали, что использование ингалятора Soft Mist Inhaler было связано с повышенным риском смерти (от всех причин) по сравнению с плацебо (ОШ 1,51; 95% ДИ от 1,06 до 2,19), по сравнению с тиотропием HandiHaler (ОШ 1,65; 95% ДИ от 1,13 до 2,43), с LABA (ОШ 1,63; 95% ДИ от 1,10 до 2,44), а с LABAs-ICS (ОШ 1,90; 95% ДИ от 1,28 до 2,86). Повышенный риск смерти от сердечно-сосудистых причин был выявлен у пациентов с тяжелой ХОБЛ и при приеме тиотропия в высокой суточной дозе. Точные механизмы, лежащие в основе этого эффекта, не совсем ясны. Одним из возможных объяснений может быть то, что улучшение доставки препарата, за счет технологии Soft Mist, могло способствовать повышению концентрации тиотропия в плазме. Агентство по регулированию лекарственных средств и медицинских изделий в настоящее время советует осторожный подход при использовании тиотропия 5 мкг с ингалятором Respimat у пациентов с аритмией.40 Ведутся исследования для изучения в сравнении «один на один» тиотропия в двух типах ингаляторов.

Прекращение лечения

Ранее прекращение лечения в клинических исследованиях часто сопровождается целым рядом трудностей в отношении статистического анализа данных, связанных с 2 типами ошибок. Раннее прекращение особенно создает проблемы в интервенционных исследованиях, которые сосредоточены на прогрессировании заболевания с длительным сроком наблюдения. Последнее (недавнее) клиническое руководство с использованием систематического обзора для лечения ХОБЛ сообщило, что коэффициент (показатель) распространенности раннего прекращения колебался от 27% до 53% в долгосрочных исследованиях.41 Преждевременный выход из этих исследований часто следует за аналогичными моделями и тенденциями. Например, исследования постоянно, сообщали, что повышенный процент больных с ХОБЛ в группах, получавших плацебо, прекращали лечение по сравнению с теми, кто был в группах активного лечения, как в начале, так и в ходе исследования.42,43 Это может быть потому, что находящиеся в группе плацебо могли иметь нежелательные психологические деморализующие эффекты с точки зрения отсутствия эффективности лечения.

В этом контексте Decramer с соавт.43 изучали факторы, которые способствуют преждевременному прекращению терапии, в том числе характеристики пациентов среди групп плацебо и тиотропия в исследованиях (UPLIFT). Их результаты показывают, что более высокий процент пациентов вышли из группы плацебо по сравнению с группой тиотропия (45% против 37%, P<0,001). В дополнение к этому, ранний выход из исследования был связан с пожилым возрастом, женским полом, текущим статусом курения, количеством пачек и лет курения, низкими баллами по опроснику SGRQ и «назначением» в группу плацебо. Знание этих факторов на ранней стадии проектирования исследования может быть полезно для оказания соответствующей поддержки пациентов в ходе исследования.

Приверженность терапии тиотропия

Очень мало исследований изучали приверженность пациента к лечению ингаляционными препаратами, включая тиотропий.42 По данным исследований в Нидерландах и Канаде, приверженность пациентов к лечению тиотропием была намного выше, чем у других препаратов сравнения (например, LABAs).44,45 Например, в Нидерландах,47 почти 37% новых пользователей тиотропия продолжали лечение в течение 12 месяцев, по сравнению с 14% для ипратропия, 13% для комбинации LABAs + ИКС. В этом исследовании были значительные различия в исходных характеристиках (например, более высокий процент мужчин-пациентов с ХОБЛ и большее количество сопутствующих хронических заболеваний) в группе тиотропия по сравнению с другими группами. Аналогичные тенденции наблюдались и в Канаде в течение годичного исследования, с 53% приверженностью для тиотропия по сравнению с другими методами лечения (от 7% до 30%, все P<0,001), в том числе ипратропием, ипратропием + сальбутомолом, форматеролом, форматеролом + будесонидом, сальметеролом и сальметеролом + флутиказоном.45

Воздействие тиотропия, по сообщениям пациентов, на исходы заболевания

Связанное со здоровьем качество жизни

В 2011 году Йоханнес и соавт.18 рассмотрели качество жизни в мета-регрессионном анализе 20 исследований (n=22468 больных с ХОБЛ), в которых сравнивали тиотропий и плацебо. Они обнаружили, что доля пациентов с ХОБЛ, которые достигли клинически значимого изменения (четыре единицы) баллов по опроснику SGRQ, была значительно больше, в группе тиотропия по сравнению с плацебо. Кроме того последний мета-регрессионный анализ данных базы Cochrane проведенный в 2012 году (22 исследования) сообщил, что тиотропий был эффективным по увеличению баллов, характеризующих качество жизни, по опроснику SGRQ (получены статистически значимые различия с плацебо)21.

Одышка

Два исследования, упомянутые выше (n=1489), изучали долю больных ХОБЛ, которые получили клинически значимое изменение индекса одышки (TDI) после лечения тиотропием по сравнению с плацебо31,32. Это было дополнительно подстверждено мета-регрессионным анализом другого исследования17 , который показал статистчиески значимое улучшение балльной оценки одышки в пользу тиотропия по сравнению с плацебо. В то же время эти улучшения при оценке по опроснику SGRQ не достигали клинически значимых пороговых значений.

Обострения ХОБЛ

В недавнем обзоре Cochrane исследована эффективность тиотропия по сравнению с плацебо (22 исследования) в предотвращении обострений и связанных с ними госпитализации у пациентов с ХОБЛ21. Лечение тиотропием значительно сократило число больных с обострениями, привело к уменьшению числа госпитализаций из-за обострений по сравнению с плацебо, однако по всем причинам госпитализации различий не было выявлено.

Short и соавторы 46 в ретроспективном исследовании с использованием базы данных Национальной службы здравоохранения (средний период наблюдения составил 4,65 лет) рассмотрели потенциальные преимущества тиотропия в сочетании с ингаляционными кортикостероидами и LABA (1875 пациентов с ХОБЛ) по сравнению с ИКС + LABA (996 пациентов). Их результаты показали, что тройная терапия (тиотропий + ИКС+ LABA) превосходила по эффективности в два раза комбинированную терапию ИКС+LABA. При использовании в лечении тройной комбинации установлено снижение на 35% смертности от  всех причин, на 15% частоты госпитализации и на 28% сокращение потребности в приеме пероральных форм кортикостероидов. Полученные данные дают некоторые основания утверждать, что тройная терапия может быть перспективна при ХОБЛ умеренной – тяжелой степени. Необходимы дальнейшие исследования при более длительных сроках наблюдения и рандомизированные контролируемые исследования для окончательного заключения о преимуществах тройной терапии.

Дальнейшие перспективы

По данным большинства рандомзированных контролируемых исследований сообщалось, что тиотропий способствовал снижению частоты гибели от сердечно-сосудистых и других причин (21), в отличие от одного систематического обзора (15), который сообщал противоположное. Важно отметить, что ХОБЛ сама связана с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний и смертностью. Будущие исследования необходимы для выяснения этих спорных вопросов.

В то время как долгосрочная безопасность тиотропия при использовании с ингалятором HandiHaler была хорошо задокументирована, его введение с помощью Respimat SoftMist было связано с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений ( в том числе и со смертностью) по сравнению с плацебо. Точный механизм этого феномена пока не известен, но находится в стадии изучения в большом многонациональном исследовании, которое будет оценивать долгосрочный профиль безопасности различных доз тиотропия при введении ингаляторами двух типов.

По нашему мнению, перспективными направлениями для будущих исследований тиотропия могут быть:

- исследование безопасности при длительном применении с ингалятором Respimat у пациентов с ХОБЛ;

- исследование комбинированного препарата тиотропий +LABA в единой системе введения;

- сравнительные исследования эффективности и безопасности тиотропия и новых LABA;

- изучения вопроса необходимости применения тиотропия при легкой форме ХОБЛ.

Литература 

 

1. World Health Organization COPD predicted to be third leading cause of death in 2030 [webpage on the Internet] Geneva: World Health Organization; 2008Available from: http://www.who.int/respiratory/copd/World_Health_Statistics_2008/en/index.html Accessed February 12, 2013

2. Mathers CD, Loncar D. Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030. PLoS Med. 2007;3(11):e442.

3. US Department of Health and Human Services. National Institutes of Health. National Heart Lung and Blood Institute Morbidity and Mortality: 2009 Chart book on Cardiovascular, Lung and Blood Diseases. [webpage on the Internet] Available from: http://www.nhlbi.nih.gov/about/factbook-09/chapter4.htm Accessed February 12, 2013

4. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of COPD [webpage on the Internet] Vancouver, WA: Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease; 2011[updated Dec 2011]. Available from: http://www.goldcopd.org/uploads/users/files/GOLD_Report_2013.pdf Accessed February 12, 2013

5. National Institute for Health and Clinical Excellence Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Management of Chronic Obstructive Pulmonary Disease in Adults in Primary and Secondary Care London: National Clinical Guideline Centre; 2010 Available from: http://guidance.nice.org.uk/CG101/Guidance/pdf/English Accessed February 12, 2013

6. Vogelmeier C, Hederer B, Glaab T, et al. POET-COPD Investigators Tiotropium versus salmeterol for the prevention of exacerbations of COPD. N Engl J Med. 2011;364(12):1093–1103.

7. Calverley PM, Anderson JA, Celli B, et al. TORCH investigators Salmeterol and flucticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2007;356(8):775–789.

8. Tashkin DP, Celli B, Senn S, et al. UPLIFT Study Investigators A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2008;359(15):1543–1554.

9. Wedzicha JA, Calverley PM, Seemungal TA, Hagan G, Ansari Z, Stockley RA, INSPIRE Investigators The prevention of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations by salmeterol/fluticasone propionate or tiotropium bromide. Am J Respir Crit Care Med. 2008;177(1):19–26.

10. Aaron SD, Vandehmheen KL, Fergusson D, et al. Canadian Thoracic Society/Canadian Respiratory Clinical Research Consortium Tiotropium in combination with placebo, salmeterol, or fluticasone-salmeterol for treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized trial. Ann Intern Med. 2007;146(8):545–555.

11. Bourbeau J, Bartlett SJ. Patient adherence in COPD. Thorax. 2008;63(9):831–838.

12. Boehringer Ingelheim GmbH Annual Report 2011 Ingelheim: Boehringer Ingelheim GmbH; 2011Available from: http://www.boehringer-ingelheim.com/content/dam/internet/opu/com_EN/document/01_news/08_APC/APC_2012/BoehringerIngelheim_Annual_Report_2011_complete.pdf Accessed November 8, 2012

13. Barr RG, Bourbeau J, Camargo CA, Ram FS. Tiotropium for stable chronic obstructive pulmonary disease: a meta-analysis. Thorax. 2006;61(10):854–862.

14. Kesten S, Jara M, Wentworth C, Lanes S. Pooled clinical trials analysis of tiotropium safety. Chest. 2006;130(6):1695–1703.

15. Singh S, Loke YK, Furberg CD. Inhaled anticholinergics and risk of major adverse cardiovascular events in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2008;300(12):1439–1450.

16. Celli B, Decramer M, Leimer I, Vogel U, Kesten S, Tashkin DP. Cardiovascular safety of tiotropium in patients with COPD. Chest. 2010;137(1):20–30.

17. Halpin D, Menjoge S, Viel K. Patient-level pooled analysis of the effect of tiotropium on COPD exacerbations and related hospitalisations. Prim Care Respir J. 2009;18(2):106–113.

18. Yohannes AM, Willgoss TG, Vestbo J. Tiotropium for treatment of stable COPD: a meta-analysis of clinically relevant outcomes. Respir Care. 2011;56(4):477–487.

19. Singh S, Loke YK, Enright PL, Furberg CD. Mortality associated with tiotropium mist inhaler in patients with chronic obstructive pulmonary disease: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2011;342:d3215.

20. Dong YH, Lin HH, Shau WY, Wu YC, Chang CH, Lai MS. Comparative safety of inhaled medications in patients with chronic obstructive pulmonary disease: systematic review and mixed treatment comparison meta-analysis of randomised controlled trials. Thorax. 2013;68(1):48–56.

21. Karner C, Chong J, Poole P. Tiotropium versus placebo for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2012;7:CD009285.

22. Chong J, Karner C, Poole P. Tiotropium versus long-acting beta-agonists for stable chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2012;9:CD009157.

23. Barnes PJ. The role of anticholinergics in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Med. 2004;117(Suppl 12A):24S–32S.

24. Baterman ED, Rennard S, Barnes PJ, et al. Alternative mechanisms for tiotropium. Pulm Pharmacol Ther. 2009;22(6):533–542.

25. Novelli F, Malagrinò L, Dente FL, Paggiaro P. Efficacy of anti-cholinergic drugs in asthma. Expert Rev Respir Med. 2012;6(3):309–319.

26. Belmonte KE. Cholinergic pathways in the lungs and anticholinergic therapy for chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc. 2005;2(4):297–304.

27. Gosens R, Zaggsma J, Meurs H, Halayko J. Muscarine receptor signaling in the pathophysiology of asthma and COPD. Respir Res. 2006;7:73.

28. Arai N, Kondo M, Izumo T, Tamaoki J, Nagai A. Inhibition of neutrophil elastase-induced goblet cell metaplasia by tiotropium in mice. Eur Respir J. 2010;35(5):1164–1171.

29. Hasani A, Toms N, Agnew JE, Sarno M, Harrison AJ, Dilworth P. The effect of inhaled tiotropium bromide on lung mucociliary clearance in patients with COPD. Chest. 2004;125(5):1726–1734.

30. Meyer T, Reitmeir P, Brand P, et al. Effects of formoterol and tiotropium bromide on mucus clearance in patients with COPD. Respir Med. 2011;105(6):900–906.

31. Brusasco V, Hodder R, Miravitlles M, Korducki L, Towse L, Kesten S. Health outcomes following treatment for six months with once daily tiotropium compared with twice daily salmeterol in patients with COPD. Thorax. 2003;58(5):399–404.

32. Casaburi R, Mahler DA, Jones PW, et al. A long-term evaluation of once-daily inhaled tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J. 2002;19(2):217–224.

33. Briggs DD, Jr, Covelli H, Lapidus R, Bhattycharya S, Kesten S, Cassino C. Improved daytime spirometric efficacy of tiotropium compared with salmeterol in patients with COPD. Pulm Pharmacol Ther. 2005;18(6):397–404.

34. van Noord JA, Aumann JL, Janssens E, et al. Comparison of tiotropium once daily, formoterol twice daily and both combined once daily in patients with COPD. Eur Respir J. 2005;26(2):214–222.

35. Hanania NA, Boota A, Kerwin E, Tomlinson L, Denis-Mize K. Efficacy and safety of nebulized formoterol as add-on therapy in COPD patients receiving maintenance tiotropium bromide: Results from a 6-week, randomized, placebo-controlled, clinical trial. Drugs. 2009;1869(9):1205–1216.

36. Donohue JF, Fogarty C, Lötvall J, et al. INHANCE Study Investigators Once-daily bronchodilators for chronic obstructive pulmonary disease: indaceterol versus tiotropium. Am J Respir Crit Care Med. 2010;182(2):155–162.

37. Buhl R, Dunn LJ, Disdier C, et al. INTENSITY study investigators Blinded 12-week comparison of once-daily indacaterol and tiotropium in COPD. Eur Respir J. 2011;38(4):797–803.

38. Kerwin E, Hébert J, Gallagher N, et al. Efficacy and safety of NVA237 versus placebo and tiotropium in patients with COPD: the GLOW2 study. Eur Respir J. 2012;40(5):1106–1114.

39. Jara M, Wentworth C, 3rd, Lanes S. A new user cohort study comparing the safety of long-acting inhaled bronchodilators in COPD. BMJ Open. 2012;2(3):e000841.

40. Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency Tiotropium. Safety studies of Spiriva Respimat 2010 Available from http://www.mhra.gov.uk/Safetyinformation/DrugSafetyUpdate/CON099869 Accessed February 12, 2013

41. Wilt TJ, Niewoehner D, MacDonald R, Kane RL. Management of stable chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review for a clinical practice guideline. Ann Intern Med. 2007;147(9):639–653.

42. Oba Y, Zaza T, Thameem DM. Safety, tolerability and risk benefit analysis of tiotropium in COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2008;3(4):575–584.

43. Decramer M, Molenberghs G, Liu D, UPLIFT investigators Respir Med. 2011;105(10):1523–1530.

44. Breekveldt-Postma NS, Koerselman J, Erkens JA, Lammers JW, Herings RM. Enhanced persistence with tiotropium compared with other respiratory drugs in COPD. Respir Med. 2007;101(7):1398–1405.

45. Cramer JA, Bradley-Kennedy C, Scalera A. Treatment persistence and compliance with medications for chronic obstructive pulmonary disease. Can Respir J. 2007;14(1):25–29.

46. Short PM, Williamson PA, Elder DH, Lipworth SI, Schembri S, Lipworth BJ. The impact of tiotropium on mortality and exacerbations when added to inhaled corticosteroids and long-acting β-agonist therapy in COPD. Chest. 2012;141(1):81–86.

Источник:  Yohannes AM1, Connolly MJ, Hanania NA. Ten years of tiotropium: clinical impact and patient perspectives. // Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2013;8:117-25. doi: 10.2147/COPD.S28576. Epub 2013 Mar 15. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23515335

Перевод: коллектив авторов ООО ИФК Сильвер Фарм

 

Комментарии  

 
0 #1 Arnoldo 18.02.2016 06:08
Howdy! This article couldn't be written any better! Going through thus article reminds me of my pevious roommate!
He constantly kept preaching aabout this. I am going to forward this article to him.

Pretty sure he'll have a good read. Thanks for sharing!


my website - election: http://firsturl.de/b6nBJsy
Цитировать
 
Яндекс.Метрика
Яндекс цитирования