Противомикробная активность прулифлоксацина, исследованная против патогенов, вызывающих гастроэнтерит, включая диарею путешественников. Печать

 

Противомикробная активность прулифлоксацина, исследованная против патогенов, вызывающих гастроэнтерит, включая «диарею путешественников».

 

Прулифлоксацин - про-лекарство активного компонента улифлоксацина- новый представитель фторхинолонов с широкой активностью против кишечных и некишечных грам-отрицательных бактерий. Было проведено сравнительное изучение активности улифлоксацина против 582 штаммов патогенов ЖКТ. Улифлоксацин обладает высокой активностью против Escherichi coli,  Salmonella spp.,  Shigella spp.,  Yersinia spp., Vibrio spp.,  Aeromonas spp., и Plesiomonas spp. ( MПК50s и MПК90s, ≤0.03 мкг/мл и ≤0.06 мкг/мл, соответственно). Лишь отдельные штаммы  Aeromonas spp.,  Campylobacter spp., и E. coli характеризовались высокими показателями МПК (≥4 мкг/мл). Ципрофлоксацин проявлял схожую активность, однако обладал в 2-4 раза меньшей эффективностью. В настоящее время улифлоксацин разрешен к клиническому применению в некоторых европейских странах и Японии, и обладает наибольшей противомикробной активностью, среди исследованных антибиотиков против патогенов, вызывающих гастроэнтерит.

 

Перечень основных бактерий, вызывающих острый гастроэнтерит и диарею путешественников включает Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Yersinia spp., Vibrio spp., Campylobacter spp., Aeromonas spp., и Plesiomonas shigelloides. Хотя, основным проявлением гастроэнтерита является диарея, эти штаммы бактерий могут вызывать тяжелые инфекционные заболевания особенно среди молодых, старых пациентов и пациентов с ослабленным иммунитетом (1, 10). Клиническая картина заболевания и его исход могут также отличаться в зависимости от возбудителя болезни. Вызывающая гастроэнтерит E. coli, может быть причиной различных симптомов и болезней, в зависимости от выработанных токсинов или инвазивных характеристик патогена. Энтеротоксигенные (ETEC), энтеропатогенные (EPEC), энтероаггрегативные (EAEC), и продуцирующий Шига-токсин ( энтерогеморрагические [EHEC]) штаммы E. coli могут вызывать неосложненные симптомы диареи (жидкий стул) или более серьезные проблемы, такие как гемолитико-уремический синдром, истощение и жизнеугрожающие инфекции внекишечной локализации. Campylobacter spp., Vibrio spp., Salmonella spp., и Shigella spp. - хорошо известные патогены, ассоциированы с бактериальной дизентерией, характеризующиеся выраженной заболеваемостью и смертностью по всему миру. Yersinia enterocolitica, P. shigelloides, и Aeromonas spp. – менее распространены, но также могут вызывать серьезные инвазивные заболевания (1, 10). Из-за многочисленных бактериальных, вирусных и паразитарных причин острой диареи, терапия часто начинается только после подтверждения этиологического фактора, утяжеления симптомов и оценки факторов риска. «Диарея у путешественников»- один из случаев, когда рекомендуется эмпирические методы лечения, без помощи лабораторной тестируются, обычно направленная против ETEC среди других бактериальных патогенов, таких как Salmonella spp., Shigella spp., and Campylobacter spp. Такая терапия, в основном фторхинолоны для взрослых и триметоприм/ сульфаметаксозол (TMP-SMX) для детей, используется для снижения продолжительности болезни (10).

 

Таблица 1 - Активность улифлоксацина, изученная против 582 клинических штаммов, вызывающих гастроэнтерит

Микроорганизм ( количество исследованных штаммов)

Кумулятивный % ингибированных штаммов при МПК (мкг/мл)

≤0.002

0.004

0.008

0.016

0.03

0.06

0.12

0.25

0.5

1

2

≥4

E. coli (100)

0

27

93

94

96

97

97

97

97

97

97

100

Salmonella spp.(101)

1

10

65

85

91

97

100

 

 

 

 

 

Shigella spp. (101)

1

62

95

96

99

99

100

 

 

 

 

 

Yersinia spp. (46)

0

0

56

93

93

98

100

 

 

 

 

 

Aeromonas spp.(101)

16

55

68

78

87

92

93

95

98

98

98

100

Plesiomonas shigelloides (4)

0

75

100

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vibrio spp. (20)

15

35

40

65

100

 

 

 

 

 

 

 

Campylobacter spp. (109)

0

0

2

8

61

77

82

83

83

84

85

100


Таблица 2  - In vitro активность улифлоксацина и противомикробных препаратов сравнения, проанализированных против 582 изолятов грам-отрицательных патогенов, ассоциированных с диареей путешественников

Организм (кол-во проанализированных штаммов) и антимикробные препараты

МПК (мкг/мл)

% относительный *

50%

90%

Range (Интервал)

Susceptible

(чувствительность)

Resistant

(Резистентность)

E. coli (100)b

 

Улифлоксацин

0.008

0.008

0.004->2

97.0

3.0

Ципрофлоксацин

0.008

0.016

0.004->2

97.0

3.0

Налидиксовая кислота

≤8

≤8

≤8->32

95.0

5.0

Рифаксимин

8

16

4-32

Ампициллин

2

>256

1->256

63.0

37.0

Доксицилин

2

16

0.25-32

76.0

16.0

TMP-SMX

≤0.5

>64

≤0.5->64

75.0

25.0

Salmonella spp. (101)c

 

Улифлоксацин

0.008

0.03

0.002-0.12

100.0

0.0

Ципрофлоксацин

0.008

0.12

0.004-0.25

100.0

0.0

Налидиксовая кислота

≤8

>32

≤8->32

84.2

15.8

Рифаксимин

8

16

2->64

Ампициллин

1

>256

≤0.12->256

77.2

22.8

Доксицилин

2

32

0.5-64

82.2

13.9

TMP-SMX

≤0.5

≤0.5

≤0.5->64

91.1

8.9

Shigella spp. (101)d

 

Улифлоксацин

0.004

0.008

0.002-0.12

100.0

0.0

Ципрофлоксацин

0.008

0.016

0.004-0.25

100.0

0.0

Налидиксовая кислота

≤8

≤8

≤8->32

97.0

3.0

Рифаксимин

8

16

2-16

Ампициллин

128

>256

0.25->256

40.6

59.4

Доксицилин

16

32

0.25-64

34.7

52.5

TMP-SMX

>64

>64

≤0.5->64

32.7

67.3

Yersinia spp. (46)e

 

Улифлоксацин

0.008

0.016

0.008-0.12

100.0

0.0

Ципрофлоксацин

0.016

0.03

0.008-0.25

100.0

0.0

Налидиксовая кислота

≤8

≤8

≤8->32

93.5

6.5

Рифаксимин

4

8

1-16

Ампициллин

32

32

≤0.12-128

6.5

91.3

Доксицилин

1

2

≤0.12-16

95.7

4.3

TMP-SMX

≤0.5

2

≤0.5-8

93.5

6.5

Aeromonas spp. (101)f

 

Улифлоксацин

0.004

0.06

0.002->2

98.0

2.0

Цирпофлоксацин

0.004

0.06

≤0.001->2

98.0

2.0

Налидиксовая кислота

≤8

>32

≤8->32

81.2

18.8

Рифаксимин

4

8

0.5-16

Ампициллинn

>256

>256

0.25->256

1.0

98.0

Эритромицин

0.5

1

≤0.12-4

100.0

0.0

TMP-SMX

≤0.5

8

≤0.5->64

85.1

14.9

Plesiomonas shigelloides (4)

 

Улифлоксацин

0.004

 

0.004-0.008

100.0

0.0

Цирпофлоксацин

0.004

 

0.002-0.008

100.0

0.0

Налидиксовая кислота

≤8

 

≤8

100.0

0.0

Рифаксимин

8

 

8

Ампициллинn

64

 

64-128

0.0

100.0

Доксицилин

≤0.12

 

≤0.12-0.25

100.0

0.0

TMP-SMX

≤0.5

 

≤0.5-1

100.0

0.0

Vibrio spp. (20)g

 

Улифлоксацин

0.016

0.03

0.002-0.03

100.0

0.0

Цирпофлоксацин

0.016

0.06

≤0.001-0.06

Налидиксовая кислота

≤8

≤8

≤8-16

Рифаксимин

0.5

1

0.25-8

Ампициллинn

2

8

0.25-16

90.0

0.0

Доксицилин

≤0.12

≤0.12

≤0.12-0.25

100.0

0.0

TMP-SMX 

≤0.5

≤0.5

≤0.5-1

100.0

0.0

Campylobacter spp. (109)h

 

Улифлоксацин

0.03

>2

0.008->2

84.4

14.7

Цирпофлоксацин

0.06

>2

0.008->2

82.6

16.5

Налидиксовая кислота

≤8

>32

≤8->32

Рифаксимин

32

32

16-64

Ампициллинn

2

32

0.25-128

Эритромицин

0.25

0.5

≤0.06-2

100.0

0.0

Доксицилин

≤0.12

16

≤0.12-32

59.6

33.9

TMP-SMX

2

8

≤0.5-32

Примечания к таблице:

а) Процент чувствительности и резистентности был основан на критерии CLSI (7) – не определен критерий пограничной точки МПК. Чувствительность к улифлоксацину была основана на значениях: ≤ 1 мкг/мл- чувствительные, 2 мкг/мл- средние, ≥4 мкг/мл- резистентные (13).

b) Включает EHEC (21 штамм), EPEC (20 штаммов), EAEC (19 штаммов), ETEC (20 штаммов), и 20 инвазивных (выделенных из кровотока) изолятов E. coli.

c) Включает серовары Salmonella enterica  Typhimurium (30 штаммов), Enteritidis (30 штаммов), Typhi (20 штаммов), Paratyphi (10 штаммов), Choleraesuis (4 штамма),

Newport (3 штамма), Virchow (3 штамма), and Heidelberg (1 штамм).

d)Включает Shigella sonnei (45 штаммов), Shigella flexneri (26 штаммов), Shigella boydii (18 штаммов), и Shigella dysenteriae (12 штаммов).

e) Включает Y. enterocolitica (44 штамма) и Yersinia pseudotuberculosis 2 штамма).

f )Включает Aeromonas hydrophila (86 штаммов), Aeromonas caviae (6 штаммов), Aeromonas sobria (6 штаммов), and Aeromonas veronii (3 штамма).

g)Включает Vibrio cholerae (5 штаммов), Vibrio parahaemolyticus (8 штаммов), Vibrio alginolyticus (2 штамма), Vibrio fluvialis 2 штамма), Vibrio vulnificus (2 штамма), и Vibrio spp. (1 штамм).

h) Включает Campylobacter jejuni (104 штамма) и Campylobacter coli (5 штаммов).

 

 

Среди новых пероральных фторхинолонов прулифлоксацин обладает высокой активностью in vitro против наиболее распространённых грам- положительных и отрицательных патогенов и одобрен для использования в лечении неосложненных и осложненных инфекций мочевыводящих путей, внебольничных инфекций дыхательных путей в некоторых странах Европы, и гастроэнтеритов, включая инфекционную диарею, в Японии (3, 4, 8, 9, 14, 17). После приема внутрь и всасывания кишечнике прулифлоксацин преобразуется в активную форму- улифлоксацин (2, 11, 15, 16). Данный фторхинолон принимают перорально 1 раз в день, (в дозе 600 мкг), при этом поддерживается постоянная высокая концентрация в желудочно-кишечном тракте (12, 16). Было проведено одно клиническое испытание третьей фазы, посвященное оценке безопасности и эффективности прулифлоксацина при терапии инфекционной диареи, и другое схожее исследование продолжается в настоящее время (неопубликованные данные, Optimer Pharmaceuticals). Целью данного исследования являлись сравнение и оценка активности in vitro активного метаболита прулифлоксацина- улифлоксацина, и других пероральных антимикробных агентов против глобальной коллекции восьми основных групп патогенов, вызывающих бактериальный гастроэнтерит и «диарею путешественников».  (Данная работа была представлена частично на 47th ICAAC held in Chicago, IL, 17 to 20 сентября 2007).

Клинические штаммы были собраны из медицинских центров в рамках международной антимикробной программы обследования в следующем порядке ( всего; Северная Америка Европа/ Латинская Америка): Aeromonas spp. (101; 38/45/18), Campylobacter spp. (109; 45/64/0), Salmonella spp. (101; 46/41/14), Shigella spp. (101; 35/33/33), Yersinia spp. (46; 6/39/1), E. coli (100; 40/34/16), Vibrio spp. (20; 18/2/0), и P. shigelloides (4; 4/0/0). Группа патогенных штаммов E. coli , содержащих охарактеризованные EHEC (21 культура), EPEC (20 культур), ETEC (20 культур), и EAEC (19 культур) штаммы была представлена James P. Nataro (University of Maryland School of Medicine). Количество протестированных видов с каждым из внесенных в список групп патогенов можно найти в примечаниях к таблице 2.

Тестирование проводилось в катион-доведенном бульоне Mueller-Hinton, методами разведений в бульоне, рекомендованных Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI,ранее NCCLS) (5). Campylobacter spp. Методами разведений в бульоне были также исследованы в катион-доведенном бульоне Mueller-Hinton при добавлении 3-5% лизированной лошадиной крови, используя инокулят и инкубирование по рекомендации CLSI (6, 7). Критерии чувствительности интерпретации приняты в соответствии с CLSI (6). Критерий пограничных значений концентрации МПК улифлоксацина предложен Montanari et al:  чувствительные ≤1 мкг/мл, и резистентные ≥4 мкг/мл (13). Был проведен контроль качества используемых штаммов  E. coli ATCC 25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, and Campylobacter jejuni ATCC 33560. Результаты контроля качества исследуемых агентов (ципрофлоксацин, налидиксовая кислота, ампициллин, эритромицин, азитромицин, доксицилин и TMP-SMX) были в рамках контрольных значений(6, 7).

Улифлоксацин обладал высокой активностью против всех протестированных клинических штаммов Enterobacteriaceae (MПК50, ≤0.008 мкг/мл; MПК90, ≤0.03 мкг/мл;Таблицы 1 и 2). В то время как высокие значения МПК улифлоксацина (≥2 мкг/мл) наблюдались для редких штаммов E. coli ( 2 выделенных из крови и 1 EHEC), все  Salmonella spp., Shigella spp., и Yesiniaspp. и 97.0%  E. Coli штаммы были чувствительны к улифлоксацину (Таблицы 2 и 3). Ципрофлоксацин и улифлоксацин проявляли схожий диапазон активности против всех исследованных видов, однако, у ципрофлоксацина активность в 2-4 раза ниже (MПК90s, 0.016 to 0.12 мкг/мл против  0.008 to 0.03 мкг/мл, соответственно [Таблица 2]).

Среди Aeromonas spp. и Vibrio spp., чувствительными к улифлоксацину были ≥98.0%, со слегка меньшей активностью (MПК90, 0.03 to 0.06 мкг/мл), чем против энтеробактерий (MПК90, 0.008 to 0.03 мкг/мл; Таблица 2). Рифаксимин был наиболее активным против штаммов Vibrio (MПК50, 0.5 мкг/мл), но обладал явно меньшей активностью, чем улифлоксацин против штаммов Enterobacteriaceae, Aeromonas spp., P. shigelloides, и Campylobacter spp. Доксицилин обладал наибольшей активностью против Yersinia spp., Aeromonasspp., P. shigelloides, и Vibrio spp. (>95% чувствительных штаммов) и малой активностью против Enterobacteriaceae(от 34.7 до 82.2%). В то время как определялась резистентность среди Campylobacter spp к фторхинолонам и доксицилину (14.7 - 16.5% и 33.9%, соответственно) , все штаммы оставались чувствительными к эритромицину.

Таблица 3  - Активность улифлоксацина, исследованная против 100 штаммов  E. Coli, классифицированных по группе патогенности или локализации инфекции

Подгруппа E. coli (количество исследованных штаммов)

МПК (мкг/мл)

% относительный *

50%

90%

Range (Интервал)

Susceptible

(чувствительность)

Resistant

(Резистентность)

EHEC (21)

0.008

0.008

0.008->2

95.2

4.8

EPEC (20)

0.008

0.008

0.004-0.008

100.0

0.0

ETEC (20)

0.004

0.008

0.004-0.008

100.0

0.0

EAEC (19)

0.004

0.008

0.004-0.008

100.0

0.0

Выделение из кровотока (инвазивные)

0.008

0.06

0.004->2

90.0

10.0

*- проценты чувствительности и резистентности основаны на пограничных значений МПК, предложенных Montanari et al. (13). Среди исследованных штаммов, чувствительность E. coli в целом составляла 97% (Таблица 1)

 

Улифлоксацин- наиболее активный пероральный антибиотик, характеризующийся широким спектром активности против возбудителей гастроэнтерита (из глобальной международной коллекции), схож с ципрофлоксацином. Однако улифлоксацин в 2-4 раза превосходит ципрофлоксацин по активности. Идентифицировали редкие штаммы, резистентные к улифлоксацину: Aeromonas spp. (2.0%) and E. coli(3.0%). Более высокий уровень резистентности улифлоксацин проявляет к  Campylobacter spp.(14.7% штаммов  ≥2 мкг/мл), схожий с показателями ципрофлоксацина (16,5%). За исключением этих двух штаммов Campylobacter , улифлоксацин и ципрофлоксацин обладают полной перекрестной чувствительностью (Таблица 2). Изоляты E. coli, Aeromonas spp., Salmonella spp., Shigella spp., и Yersinia spp., характеризующиеся резистентностью к налидиксовой кислоте и чувствительностью к ципрофлоксацину, вызывают беспокойство, поскольку их появление отражает первый этап мутаций в начале генома, определяющей резистентность к ФХ. Однако в связи с 50%-ной абсорбцией концентрация прулифлоксацина поддерживается на более высоком уровне, чем у аналогов (11, 12, 16).

Целью лечения «диареи путешественников» является уменьшение продолжительности симптомов, предотвращения развития осложнений и нормализация уровня активности пациентов, при этом должна быть обеспечена максимально простая схема лечения. Улифлоксацин, активный метаболит прулифлоксацина, демонстрирует высокий уровень активности in vitro против большинства клинических штаммов возбудителей гастроэнтерита. Прулифлоксацин проходит два клинических исследования 3-ей фазы в режиме трехдневной терапии (600 мг, 1 раз в день) гастроэнтерита, включая «диарею  путешественников» (1, 10, 12, 18).

Список литературы:

1. Adachi, J. A., L. Ostrosky-Zeichner, H. L. DuPont, and C. D. Ericsson. 2000. Empirical antimicrobial therapy for traveler’s diarrhea. Clin. Infect. Dis. 31:1079–1083.

2. Araake, M., T. Hara, H. Watabe, and T. Nishino. 2002. In vitro antibacterial activity of prulifloxacin, a new oral fluoroquinolone. Jpn. J. Antibiot. 55:778–790.

3. Carmignani, G., A. F. De Rose, L. Olivieri, E. Salvatori, M. T. Rosignoli, and P. Dionisio. 2005. Prulifloxacin versus ciprofloxacin in the treatment of adults with complicated urinary tract infections. Urol. Int. 74:326–331.

4. Cazzola, M., E. Salvatori, P. Dionisio, and L. Allegra. 2006. Prulifloxacin: a new fluoroquinolone for the treatment of acute exacerbation of chronic bronchitis. Pulm. Pharmacol. Ther. 19(Suppl. 1):30–37.

5. Clinical and Laboratory Standards Institute. 2006. M7-A7. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically; approved standard—7th ed. Clinical and Laboratory Standards Institute, Wayne, PA.

6. Clinical and Laboratory Standards Institute. 2006. M45-A. Methods for antimicrobial dilution and disk susceptibility testing of infrequently isolated or fastidious bacteria. Clinical and Laboratory Standards Institute,Wayne, PA.

7. Clinical and Laboratory Standards Institute. 2008. M100-S18. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing, 18th informational supplement. Clinical and Laboratory Standards Institute, Wayne, PA.

8. Giannarini, G., A. Mogorovich, F. Valent, G. Morelli, M. De Maria, F. Manassero, F. Barbone, and C. Selli. 2007. Prulifloxacin versus levofloxacin in the treatment of chronic bacterial prostatitis: a prospective, randomized, double-blind trial. J. Chemother. 19:304–308.

9. Gualco, L., A. M. Schito, G. C. Schito, and A. Marchese. 2007. In vitro activity of prulifloxacin against Escherichia coli isolated from urinary tract infections and the biological cost of prulifloxacin resistance. Int. J. Antimicrob. Agents 29:679–687.

10. Guerrant, R. L., T. Van Gilder, T. S. Steiner, N. M. Thielman, L. Slutsker, R. V. Tauxe, T. Hennessy, P. M. Griffin, H. DuPont, R. B. Sack, P. Tarr, M. Neill, I. Nachamkin, L. B. Reller, M. T. Osterholm, M. L. Bennish, and L. K. Pickering. 2001. Practice guidelines for the management of infectious diarrhea. Clin. Infect. Dis. 32:331–351.

11. Keam, S. J., and C. M. Perry. 2004. Prulifloxacin. Drugs 64:2221–2234.

12. Matera, M. G. 2006. Pharmacologic characteristics of prulifloxacin. Pulm. Pharmacol. Ther. 19(Suppl. 1):20–29.

13. Montanari, M. P., L. Ferrante, E. Tili, I. Cochetti, V. Rossi, and P. E. Varaldo. 2005. Interpretive criteria for disk diffusion susceptibility testing of ulifloxacin, the active metabolite of prulifloxacin. J. Chemother. 17:138–142.

14. Montanari, M. P., M. Mingoia, and P. E. Varaldo. 2001. In vitro antibacterial activities of AF 3013, the active metabolite of prulifloxacin, against nosocomial and community Italian isolates. Antimicrob. Agents Chemother. 45:3616–3622.

15. Prats, G., C. Roig, E. Miro, F. Navarro, and B. Mirelis. 2002. In vitro activity of the active metabolite of prulifloxacin (AF 3013) compared with six other fluoroquinolones. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 21:328–334.

16. Prats, G., V. Rossi, E. Salvatori, and B. Mirelis. 2006. Prulifloxacin: a new antibacterial fluoroquinolone. Expert Rev. Anti-Infect. Ther. 4:27–41.

17. Roveta, S., A. M. Schito, A. Marchese, and G. C. Schito. 2005. Microbiological rationale for the utilisation of prulifloxacin, a new fluoroquinolone, in the eradication of serious infections caused by Pseudomonas aeruginosa. Int. J. Antimicrob. Agents 26:366–372.

18. Steffen, R., D. A. Sack, L. Riopel, Z. D. Jiang, M. Sturchler, C. D. Ericsson,  B. Lowe, P. Waiyaki, M. White, and H. L. DuPont. 2003. Therapy of travelers’ diarrhea with rifaximin on various continents. Am. J. Gastroenterol. 98:1073–1078.

Источник информации

Fritsche TR, Biedenbach DJ, Jones RN. Antimicrobial activity of prulifloxacin tested against a worldwide collection of gastroenteritis-producing pathogens, including those causing traveler's diarrhea.// Antimicrob Agents Chemother. 2009 Mar;53(3):1221-4. doi: 10.1128/AAC.01260-08. Epub 2008 Dec 29. , http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19114678

Перевод: коллектив авторов ООО "ИФК "СильверФарм"

 
Яндекс.Метрика
Яндекс цитирования