Прулифлоксацин краткий обзор эффективности при обострении хронического бронхита Печать

Прулифлоксацин: краткий обзор эффективности при обострении хронического бронхита

 

Абстракт

Обострение хронического бронхита (ОХБ) – основная причина заболеваемости и летальности пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и их влияние на здоровье населения повышается. Спектр антибактериального действия новых  фторхинолонов включает большинство респираторных патогенов, включая атипичные и типичные патогены. Не удивительно, что различные методические рекомендации относят эти агенты к числу препаратов первого выбора при эмпирической терапии ОХБ. Фармакокинетические и динамические свойства новых фторхинолонов вносят значительный вклад на клиническую и бактериологическую  эффективность. Они обеспечивают дозозависимый бактерицидный эффект и пролонгированное последействие (подавление роста патогенов после элиминации антибиотика). В данном обзоре обсуждаются последние результаты изучения нового фторхинолона прулифлоксацина и анализируются активность и безопасность терапии ОХБ.

Введение

Хроническим бронхитам подвержены примерно  3,7-6,8% населения Европы (Ball and Make 1998) и с возрастом уровень заболеваемости повышается. (McGuire et al 2001). Пациенты с хроническим бронхитом склонны к рецидивам обострения, характеризующимися усилением кашля, ухудшением диспное и увеличением объема гнойной мокроты (Anthonisen et al 1987). Возбудители инфекции оценены для примерно 80% таких эпизодов, оставшиеся 20% относятся к неинфекционным причинам, таким как неправильное лечение, сердечная недостаточность, легочная эмболия и т.д. (Sethi 2000).  Пациенты с рецидивами болезни подвергаются частым курсам лечения антибактериальными препаратами с возможностью формирования резистентности к антимикробным веществам среди распространенных бактериальных патогенных микроорганизмов. Антибактериальная терапия ПОХБ направлена на ослабление симптомов, предотвращающих снижение легочной функции, которая может привести к госпитализации, на ускорение выздоровления и увеличению длительности ремиссии.

Фторхинолоны – широко распространенные антибиотики для лечения ПОХБ благодаря их хорошим фармакокинетическим/ динамическим свойствам, высокой антимикробной активности и низкому проявлению побочных эффектов (Blasi et al 2003).

В данном обзоре будет рассмотрена доступная информация об эффективности прулифлоксацина и его переносимости при лечении ПОХБ. Для составления данного отчета были изучены 35 статей, из них 15 посвящены инфекциям мочевыводящих путей (доклинические исследования не использовались) и 20 работ были проанализированы.

 

Фармакокинетические и фармакодинамические свойства

Прулифлоксацин (6- фтор-1-метил-7-[4-[(5-метил-2-оксо-1, 3-диоксол-4-ил)метил]-1-пиперазинил]-4-окси-1H), 4H-[1, 3]тиазето[3, 2-a]хинолин-3-карбоновая кислота)- неактивная форма улифлоксацина, перорального фторхинолона широкого спектра, противомикробный препарат. После абсорбции прулифлоксацин метабилизируется эстеразой до улифлоксацина. Прулифлоксацин абсорбируется в основном из верхней части тонкой кишки и затем метабилизирует до улифлоксацина в печени α-эстеразой (параоксаназой) (первый этап или пресистемный метаболизм) (Tougou et al 1998).

Фармакокинетические характеристики прулифлоксацина приведены в таблице 1 (Picollo et al 2003; Matera 2006).

Таблица 1 Фармакокинетические характеристики прулифлоксацина ( активный метаболит улифлоксацин)

Доза (мг)

Тмакс (ч)

Смакс (мг/л)

Связывание с белком

Т1/2 (ч)

AUC∞, (мкг*ч/мл)

Клиренс (мл*мин-1*кг)

600

1

2

41-59

10

8

170

Примечания: AUC∞ - зона под кривой зависимости «концентрация-время» (время от 0 до бесконечности); С макс- максимальная концентрация; Тмакс- время, необходимое для достижение Смакс; Т1/2- период полувыведения

В открытом клиническом исследовании с участием  27 пациентов с раком легких, которые нуждались в хирургическом вмешательстве, проведено изучение кинетики  улифлоксацина в сыворотке крови и легких (Concia et al 2005). Пациенты принимали прулифлоксацин в однократной дозе (600 мг). Концентрацию улифлоксацина в плазме и легочной ткани измеряли на 2,4,6,12 или 24 часа до операции методами ВЭЖХ. Полученные результаты показали, что в легочной ткани концентрация выше, чем в плазме, тем не менее, отмечали большой разброс значений. На временные точки 2, 4, 6, 12 и 24 часа диапазон значений в легочной ткани после поправки на контаминацию кровью составлял 1.02-5.98, 1.39–4.59, 0.33–5.27, 0.46–3.63, и 0.28–3.0, соответственно.  Среднее значение соотношения концентрации в легких/ плазме составил 6.9±0.6 (стандартная ошибка), что отображает широкий разброс значений концентраций. Сообщается о хорошем проникновении препарата в макрофаги и человеческие полиморфнуклеарные клетки (Ozaki et al 1996). Улифлоксацин усиливает фагоцитарную и бактерицидную активности перитонеальных макрофагов против Klebsiella pneumoniae (Tullio et al 2000). При накоплении улифлоксацина внутри препарат оказывает прямое бактерицидное действие, что сделает их более чувствительными к бактерицидному действию фагоцитов (Tullio et al 1999). Кроме того, улифлоксацин способен к модуляции in vitro активности человеческих полиморфнуклеарных клеток  при синтезе противовоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин (IL)-8, IL 1β и фактора некроза опухолей α (TNFα) (Reato et al 2004).

Лекарственное взаимодействие

У здоровых добровольцев прием теофиллина и прулифлоксацина приводил к возрастанию на 15% AUC и периода полувыведения (Т1/2)под фармакокинетической кривой по теофиллину и на 15% снижалось клиренса (Fattore et al 1998). Так же, как и для других фторхинолонов, катион-содержащие антациды и препараты железа снижают абсорбцию прулифлоксацина, эти лекарства следует принимать за 3 часа до или 2 часа после прулифлоксацина (Keam et al 2004; Prats et al 2006).

Микробиология

Улифлоксацин- активный метаболит прулифлоксацина обладает широким спектром активности против Грам-положительных и Грам-отрицательных бактерий. В данной работе основное внимание будет уделено возбудителям респираторных заболеваний, вызывающих обострения хронического бронхита. Как указано в предыдущей работе Roveta et.al.(2005), в связи с отсутствием установленного порога клинически эффективной концентрации прулифлоксацина/улифлоксацина, все данные приведены относительно эффективной концентрации ципрофлоксацина. Конечно, это затруднит интерпретацию данных. По чувствительности микроорганизмов активность против Streptococcus pneumonia, в результатах различных источников, варьирует. В трех работах активность улифлоксацина против S. pneumonia представлена достаточно низкой минимальной ингибирующей концентрации (МПК), в пределах 0.12 до >4 мкг/мл. При этом МПК90, составила >4 μg/ml (Ozaki et al 1991; Yoshida and Mitsuhashi 1993; Prats et al 2002).

В своих работах Prats et al приводили МПК50 улифлоксацина в 1 мкг/мл против пенициллин чувствительных штаммов и 2 мкг/мл умеренно и высоко резистентных, МПК90 для пенициллин чувствительных и для промежуточных штаммов составлял 4 мкг/мл и 2 мкг/мл- для высоко резистентных штаммов (Prats et al 2002). В другом исследовании на основании изучения 36 итальянских штаммов показана лучшая активность, при этом диапазон МПК варьирует от 0,015 до 2 мкг/мл, а МПК90 составляет 1 мкг/мл (Montanari et al 2001). Активность улифлоксацина in vitro против метициллин-чувствительных штаммов Staphylococcus aureus довольна высока при МПК90 <0.5 мкг/мл (Montanari et al 2001; Prats et al 2002). Активность не была установлена против метициллин- резистентных штаммов. Спектр активности в основном направлен на Грам-отрицательные бактерии, включая Pseudomonas aeruginosa. Roveta et al (2005) исследовали чувствительность  300 клиническим штаммов. С учетом порога клинически эффективных концентраций для ципрофлоксацина, 72% штаммов были чувствительны к прулифлоксацину. Препарат оказался наиболее активным фторхинолоном из доступных с МПК,  в пределах 0,015-128 мкг/мл и МПК90 16 мкг/мл. В данной работе исследование активности антибиотиков по времени гибели при концентрации ;4*МПК подтвердили представления выраженной бактерицидной способности препарата против P. aeruginosa. Среди представителей класса фторхинолонов, прулифлоксацин характеризовался наименьшей концентрацией, предотвращающей мутации (MPC), равной 4 мкг/мл. Активность улифлоксацина против Enterobacteriaceae одна из лучших среди фторхинолонов, диапазон значений МПК90 составляет от 0,015 до 0,25 μg/ml. Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis оба высоко чувствительны к улифлоксацину при МПК90 менее 0,12 мкг/мл. По поводу активности против Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumonia в литературе нет данных, хотя Keam и Perry (2004) сообщали неопубликованные данные об ограниченной активности улифлоксацина против C. pneumoniae.

Клиническое исследование

Одна работа была посвящена оценке активности прулифлоксацина при ПОХБ (Grassi et al 2002). В данном двойном слепом, контролируемом с помощью двух плацебо, рандамизированном исследовании сравнивалось применение прулифлоксацина в дозе 600 мг 1 раз в день и прием ципрофлоксацина два раза в день в дозе 500 мг в течение 10 дней. Изучение проводилось в 18 французских и 7 итальянских центрах. Всего участвовало 235 пациентов (117 принимали прулифлоксацин и 118- ципрофлоксацин) с обострением хронического бронхита. (Anthonisen et al 1987). Клинический эффект в конце лечения оценивали по следующим критериям: (i) выздоровление (разрешение всех основных симптомов заболевания), (ii) улучшение (ослабление интенсивности всех симптомов) и (iii)- неблагоприятный исход ( нет ослабления интенсивности по крайней мере одного симптома болезни). Основной параметр оценки эффективности – клинический исход болезни. Клиническое выздоровление или положительная динамика рассматривали как терапевтический успех. У 94 пациентов ( 50 принимали прулифлоксацин, 44-ципрофлоксацин) проводили посев мокроты. Бактериологическая оценка эффективности лечения была основана на результате посева мокроты на момент окончания лечения, сравнивается с фоновыми симптомами и оценена следующим образом: (i) эрадикация (патоген, выявленный в начале исследования не обнаруживается в конечной точке ), (ii) предположительная эрадикация  ( отсутствие мокроты при анализе, так как было клиническое улучшение) ; (iii) персистенция ( наличие патогенного микроорганизм на момент окончания лечения) ; (iv) суперинфекция (появление нового микроорганизма при окончании лечения, независимо от наличия начального патогена). Эрадикация и предположительная эрадикация рассматривали как бактериологический успех.  221 пациент (94%) закончили исследования. В таблице 2 приведены клинические и микробиологические результаты.

 

Таблица 2 Клинические и микробиологические результаты, лечения прулифлоксацином (600 мг 1 раз в день) или ципрофлоксацином (500 мг, дважды в день, в течение 10 дней) пациентов с обострением хронического бронхита

Клинический исход

Прулифлоксацин (110 пациентов)

Ципрофлоксацин (111 пациентов)

 

(MITT численность)

Выздоровление

Улучшение

Неблагоприятный исход

 

15,3%

69,4%

15,3%

 

11,5%

73,5%

15,0%

Микробиологический исход (94 пациентов(50 прулифлоксацин, 44-ципрофлоксацин))

Эрадикация/Возможное эрадикация

88,7%

92%

Основные патогены

Haemophilus influenzae

17/19

15/15

Streptococcus pneumoniae

8/9

9/12

Klebsiella pneumoniae

5/5

8/8

Pseudomonas aeruginosa

4/5

3/4

Staphylococcus aureus

5/5

2/2

Частота развития одного или более побочных эффектов при приеме прулифлоксацина составила 15,4% (18/117), ципрофлоксацина-12,7% (15/118). Основным нежелательным явлением в обеих схемах лечения была боль в желудке, ее частота составляла 10/117 (8,5%) в группе прулифлоксацина и 8/118 (6,8%) в группе ципрофлоксацина.

Результаты одного неопубликованного исследования, в котором проводили сравнение прулифлоксацина и амоксициллина- клавуланат, приведены в трех статьях (Keam and Perry 2004; Cazzola et al 2006; Prats et al 2006), и и еще 1 неопубликованное исследование, посвященное определению дозы (Cazzola et al 2006). Но эти 2 исследования не приведены в обзоре, так как они являются неопубликованными.

Безопасность и переносимость

В литературе приведено ограниченное число данных о переносимости прулифлоксацина при лечении респираторных инфекций. В работе Grassi et al (2002) паттерн и частота возникновения (около 10-15 %) побочных реакции были схожи у пациентов, принимавших прулифлоксацин и ципрофлоксацин, и в основном относились к желудочно-кишечным нарушениям. В обзоре Prats et al (2006)приводятся некоторые данные относительно фототоксических реакций. Описано перекрестное обследование с участием здоровых добровольцев, в котором были получены аналогичные результаты для ципрофлоксацина. Два исследования посвящены возможной кардиотоксичности прулифлоксацина (Lacroix et al 2003; Akita et al 2004). В обоих этих исследованиях показано несущественное влияние препарата на процессы деполяризации/ реполяризации in vitro и in vivo, что свидетельствует об очень низкой вероятности пролонгации интервала Qt на фоне терапии.

Место прулифлоксацина в лечении обострений хронического бронхита

При выделении бактерий из образцов мокроты и дистальных дыхательных путей (Fagon et al 1990; Soler et al 1998) были обнаружены Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumonia и Moraxella catarrhalis, как преобладающие респираторные патогены у пациентов с ОХБ, наиболее часто встречалась H.influenzae ( 30-70% всех случаев). Среди других патогенов, которые были идентифицированы из дистальных отделов дыхательных путей, обнаружены атипичные патогены Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae и Mycoplasma pneumonia, которые выявлялись в 5-15% случаев в качестве единственного возбудителя заболевания (Blasi et al 1993; Mogulkoc et al 1999). Природа возбудителей изменяется в зависимости от тяжести хронического бронхита и степени снижения легочной функции. Официальные и неофициальные указания по классификации и антибактериальном лечении ОХБ и/или приступов ХОБЛ доступны в ряде стран.

Выбор схемы лечения часто зависит от ряда факторов, включая предполагаемую или подтвержденную этиологию возбудителя, клинические особенности и анамнез, местные особенности антибиотикорезистентности. Другие рассматриваемые факторы включают переносимость, удобство в использовании и стоимость лечения. 2 дополнительных критерия выбора антибактериального агента должны быть приняты во внимание, способность антибиотика к пенетрации в бронхиальную ткань и слизь, низкая склонность к индуцированию резистентности. В соответствии с руководствами, пациентов с хроническими бронхитами или ХОБЛ, у которых наблюдаются признаки обострения принято делить на 3 группы. У пациентов первой группы имеется ≥2 критериев Anthonisen, но легкое или умеренное снижение легочной функции (объем форсированного выдоха за 1 секунду [FEV1] >50% от расчетной величины), чем сопутствующих заболеваний и <3 приступов в год. Вторая группа пациентов характеризуется наличием дополнительных факторов риска неудачного лечения, которые включают среднее или тяжелое снижение функции легких (FEV1 >35%–<50% от расчетного уровня) и/ или выраженные сопутствующие заболевания (например, болезни сердца, диабеты, печеночная/ почечная недостаточность) и/ или частые рецидивы (≥4/год). Пациентов, относящихся к группе с наибольшими рисками при лечении, включают в третью группу,в которой наблюдается крайне тяжелое снижение легочной функции (FEV1 <35% от расчетного уровня) и/ или большого количества факторов риска (включая выраженные сопутствующие заболевания, постоянная терапия глюкокортекоидами) и частыми обострениями (≥4/год). Такой способ классификации пациентов также связан с бактериальной флорой вызывающей рецидивы. Так, у пациентов с легким или умеренным по тяжести хроническим бронхитом при ПОХБ наиболее часто выявляют H. influenzae and S. pneumonia, в то время как Staphylococcus aureus и Грамм-отрицательные бактерии, включая виды Pseudomonas aeruginosa и Enterobacteriaceae, главным образом выделяют от пациентов с тяжелой степенью нарушения дыхания (FEV1 <35% от расчетной величины) (Eller et al 1998; Miravitlles et al 1999). Несмотря на малочисленность опубликованных клинических данных, антимикробный спектр и результаты работ Grassi et al (2002) показали возможность применения прулифлоксацина в лечении обострений у амбулаторных пациентов с ХОБЛ (средней и тяжелой степени), вызванных Грам-отрицательными бактериями ( в основном Haemophilus influenzae), Enterobacteriaceae, и Pseudomonas.


Заключение

Прулифлоксацин - новый фторхинолон, применяемый для лечения инфекций мочевыводящих путей и обострений хронического бронхита. По спектру антибактериальной активности схож с ципрофлоксацином, обладает более выраженной активностью in vitro против Psevdomonae. Опубликовано ограниченное количество работ, посвященных фармакокинетическим и фармакодинамическим характеристикам прулифлоксацина, включая распределения в бронхиальной и легочной ткани. Доступная информация свидетельствует о довольно хорошем проникновении в легочную ткань с высокой внутриклеточной концентрацией в фагоцитах и полиморфнуоядерных клетках с потенциальной иммунномодулирующей активностью. В единственной опубликованной работе, посвященной лечению ПОХБ показана сравнимая с ципрофлоксацином клиническая и микробиологическая активность.

Список литературы

Akita M, Shibazaki Y, Izumi M, et al. 2004. Comparative assessment ofprulifl oxacin, sparfl oxacin, gatifl oxacin and levofl oxacin in the rabbitmodel of proarrhythmia. J Toxicol Sci, 29:63–71.

Anthonisen NR, Manfreda J, Warren CPW, et al. 1987. Antibiotic therapyin exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ann InternMed, 106:196–204.

Ball P, Make B. 1998. Acute exacerbations of chronic bronchitis: an internationalcomparison. Chest, 113(Suppl 3):199S–204S.

Blasi F, Legnani D, Lombardo VM, et al. 1993. Chlamydia pneumoniaeinfection in acute exacerbations of COPD. Eur Respir J, 6:19–22.

Blasi F, Tarsia P, Cosentini R, et al. 2003. Therapeutic potential of the newquinolones in the treatment of lower respiratory tract infections. ExpertOpin Investig Drugs, 12:1165–77.

Cazzola M, Salvatori E, Dionisio P, et al. 2006. Prulifl oxacin: a new fl uoroquinolonefor the treatment of acute exacerbation of chronic bronchitis.Pulm Pharmacol Ther, 19:30–7.

Concia E, Allegranzi B, Ciottoli GB, et al. 2005. Penetration of orallyadministrated Prulifl oxacin into human lung tissue. Clin Pharmacokinet,44:1287–94.

Eller J, Ede A, Schaberg T, et al. 1998. Infective exacerbations of chronicbronchitis: relation between bacteriologic etiology and lung function.Chest, 113:1542–8.

Fagon JY, Chastre J, Trouillet JL, et al. 1990. Characterization of distalbronchial microfl ora during acute exacerbation of chronic bronchitis.Use of the protected specimen brush technique in 54 mechanicallyventilated patients. Am Rev Respir Dis, 142:1004–8.

Fattore C, Cipolla G, Gatti G, et al. 1998. Pharmacokinetic interactionsbetween theophylline and prulifl oxacin in healthy volunteers. ClinDrug Invest, 16:387–92.

Grassi C, Salvatori E, Rosignoli MT, et al. 2002. Randomized, doubleblindstudy of prulifl oxacin versus ciprofl oxacin in patients with acuteexacerbation of chronic bronchitis. Respiration, 69:217–22.

Keam SJ, Perry CM. 2004. Plurifl oxacin. Drugs, 64:2221–34.Lacroix P, Crumb VJ, Durando L, et al. 2003. Prulifl oxacin: in vitro (HERGcurrent) and in vivo (conscious dog) assessment of cardiac risk. EurJ Pharmacol, 477:69-72.

Matera G. 2006. Pharmacologic characteristics of prulifl oxacin. PulmPharmacol Ther, 19:20–9.

McGuire A, Irwin DE, Fenn P, et al. 2001. The excess cost of acute exacerbationsof chronic bronchitis in patients aged 45 and older in Englandand Wales. Value Health, 4:370–5.

Miravitlles M, Espinosa C, Fernandez-Laso E, et al. 1999. Relationshipbetween bacterial fl ora in sputum and functional impairment in patientswith acute exacerbations of COPD. Chest, 116:40–6.

Mogulkoc N, Karakurt S, Isalska B, et al. 1999. Acute purulent exacerbationof chronic obstructive pulmonary disease and Chlamydia pneumoniaeinfection. Am J Respir Crit Care Med, 160:349–53.

Montanari MP, Mingoia M, Varaldo PE. 2001. In vitro antibacterialactivities of AF 3013, the active metabolite of prulifl oxacin, againstnosocomial and community Italian isolates. Antimicrob Agents Chemother,45:3616–12.

Ozaki M, Komori K, Matsuda M, et al. 1996. Uptake and intracellular activity’of NM394, a new quinolone, in human polymorphonuclear (PMN)leukocytes. Antimicrob Agents Chemother, 40:739–42.

Ozaki M, Matsuda M, Tomii Y, et al. 1991, In vivo evaluation of NM441,a new thiazeto-quinoline derivative. Antimicrob Agents Chemother,35:2496–9.

Picollo R, Brion N, Gualano V, et al. 2003. Pharmacokinetics and tolerabilityof prulifl oxacin after single oral administration. Arzneimittelforschung,53:201–5.

Prats G, Roig C, Miro E, et al. 2002. In vitro activity of the active metaboliteof prulifl oxacin (AF 3013) compared with six other fl uoroquinolones.Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 21:328–34. Erratum: Eur J ClinMicrobiol Infect Dis, 23:422.

Prats G, Rossi V, Salvatori E, et al. 2006. Prulifloxacin: a new antibacterialfl uoroquinlone. Expert Rev Anti Infect Ther, 4:27–41.

Reato G, Cuffi ni AM, Tullio V, et al. 2004. Immunomodulating effect ofantimicrobial agents on cytokine production by human polymorphonuclearneutrophils. Int J Antimicrob Agents, 23:150–4.

Roveta S, Schito AM, Marchese A, et al. 2005. Microbiological rationalefor the utilization of prulifl oxacin, a new fl uoroquinolone, in the eradicationof serious infections caused by Pseudomonas aeruginosa. IntJ Antimicrob Agents, 26:366–72.

Sethi S. 2000. Infectious etiology of acute exacerbations of chronic bronchitis.Chest, 117(5 Suppl. 2):380S–5S.

Soler N, Torres A, Ewig S, et al. 1998. Bronchial microbial patternsin severe exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease(COPD) requiring mechanical ventilation. Am J Respir Crit Care Med,157:1498–505.

Tougou K, Nakamura A, Watanabe S, et al. 1998. Paraoxonase has a majorrole in the hydrolysis of prulifl oxacin (NM441), a quinolone prodrugprulifloxacin against experimental urinary. Drug Metab Dispos,26:355–9.

Tullio V, Cuffi ni AM, Bonino A, et al. 1999. Cellular uptake and intraphagocyticactivity of the new fl uoroquinolone AF3013 against Klebsiellapneumoniae. Drugs Exp Clin Res, 25:1–11.

Tullio V, Cuffi ni AM, Bonino A, et al. 2000. Infl uence of a new fl uoroquinolone,AF3013 (the active metabolite of prulifl oxacin), on macrophagefunctions against Klebsiella pneumoniae: an in vitro comparison withprulifl oxacin. J Antimicrob Chemother, 46:241–7.

Yoshida T, Mitsuhashi S. 1993. Antibacterial activity of NM394, theactive form of prodrug NM441, a new quinolone. Antimicrob AgentsChemother, 37:793–800.

Источник информации 

Blasi F, Aliberti S, Tarsia P, Santus P, Centanni S, Allegra L. Prulifloxacin: a brief review of its potential in the treatment of acute exacerbation of chronic bronchitis.// Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2007;2(1):27-31. , http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18044063

Перевод : коллектив авторов ООО "ИФК "СильверФарм"

 
Яндекс.Метрика
Яндекс цитирования