Обзор: порошковые ингаляторы (DPI) Печать
Портативные ингаляторы

Абстракт

Ингаляторы сухого порошка (dry powder inhaler – DPI) широко распространены как средство ингаляционной доставки лекарственных форм, особенно в Европе, где они в настоящее время используются большим числом пациентов для доставки лекарственных препаратов, предназначенных для лечения астмы и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Распространенность DPI в США увеличивалась постепенно после появления на рынке Serevent Diskus, а в конце 90-х годов значительное увеличение масштабов применения DPI было обусловлено успехом Advair Diskus. Эта комбинация двух хорошо известных клиницистам лекарств в удобном и простом в использовании устройстве создала общепринятый стандарт в легочной доставке лекарств и при лечении заболеваний, чего еще несколько лет назад невозможно было ожидать. DPI удобен для пациентов, особенно для комбинированной терапии, а также обеспечивает лучшую приверженность лечению. Разработка и создание любой системы доставки лекарств на основе порошка - сложная задача. Ключевым является выбор и оптимизация лекарственной формы так, чтобы она соответствовала геометрии устройства для ингаляции. Были исследованы подходы как к созданию инженерных частиц (сложного строения), так и к разработке активных ингаляторов сухого порошка, в которых для генерации аэрозоля используются дополнительные источники энергии (помимо силы вдоха пациента), что приводит к увеличению точности дозирования. Также важным вопросом является проблема взаимодействия пациента с устройством для ингаляции. Тем не менее, одним из наиболее важных моментов в легочной доставке при помощи DPI являются аэродинамические параметры аэрозоля (размер частиц) и его потенциальная способность достигать необходимого уровня осаждения в легких.

 

Введение

Наиболее частое применение ингаляционной терапии – это лечение обструктивных заболеваний легких, включающих астму и ХОБЛ, с использованием таких препаратов, как β-агонисты короткого и длительного действия, глюкокортикоиды и холинолитики. Традиционно, эти агенты доставлялись при помощи дозированных аэрозольных баллончиков (metered dose inhaler - MDI). Тем не менее в последние годы, ингаляторы сухого порошка получили более широкое применение, особенно в США, частично благодаря появлению на рынке  первой комбинации долгодействующего β-агониста сальметерола и глюкокортикоида(флутиказон пропионат) в удобном многодозовом DPI (Advair Diskus, GlaxoSmithKline)1.

Важным для всех ингаляционных дозированых форм (MDI или DPI) является необходимость создания оптимальной «респираторной дозы» действующего вещества (совокупность частиц аэрозоля размером <5,0 мкм), что обеспечит достижение места терапевтического воздействия в легких. Это является критическим моментом (определяющем эффективность) при рациональном дизайне и выборе системы легочной доставки. Исторически, у MDI осаждение в легких достигало 5-15 % от дозы. Существующие DPI имеют похожую эффективность, но у них есть ряд преимуществ перед MDI, включая тот факт, что они активируются вдохом и требуют меньшей координации, чем традиционные MDI. Кроме того, они не содержат хлорфторуглеродные пропеленты, которые разрушают озоновый слой 2 и в настоящее время выводятся из употребления. В добавлении ко всему, разработанные в последнее время многодозовые DPI имеют дозовый индикатор или детектор, который показывает пациентам как много препарата осталось в ингаляторе, это еще одна особенность, отличающая DPI от уже существующих MDI.

Тем не менее, DPI обладают некоторыми «врожденными» недостатками. В частности, они требуют определенной силы вдоха для извлечения лекарственного препарата, а некоторые пациенты не способны создать необходимое усилие. Также, число лекарственных средств, которые доступны в многодозовом режиме, ограничено, некоторые лекарства доступны только в однодозовых ингаляторах. Однодозовые ингаляторы воспринимаются пациентами негативно.3 В недавнем обзоре Frijlink и

DeBoer утверждали, что «хорошо разработанные DPI - высоко эффективные системы для доставки лекарственных средств в легкие. Тем не менее, это сложные системы, эффективность которых зависит от многих факторов. Включающих дизайн, лекарственную форму и скорость потока воздуха, создаваемая пациентом»4. В настоящей работе будет приведен обзор доступных в настоящее время, в основном на рынке США, DPI, анализ основных показателей эффективности этих ингаляторов, а также предпочтения пациентов. Будут освещены перспективы развития DPI для доставки лекарственных средств, предназначенных для лечения респираторных и общих заболеваний.

 

Современный уровень развития ингаляторов сухого порошка

На сегодняшний дней представлены 2 типа DPI: те, в которых лекарство упаковано отдельно в индивидуальных дозах (желатиновые капсулы или блистеры из фольги) и те, которые содержат резервуар с лекарственным веществом, из которого дозы отмеряются. Оба типа ингаляторов широко применяются по всему миру и получают широкое признание как достойная альтернатива MDI. Значительный интерес к этим ингаляторам вызван тем, что они не содержат хлорфторуглеродных пропелентов и, таким образом, не разрушают озоновый слой. Кроме того, DPI устраняют проблемы координации ингаляции со вдохом (недостаток MDI), поскольку они активируются вдохом. Однако активация вдохом также является и недостатком DPI. Некоторые порошковые ингаляторы требуют создания скорости потока ≥ 60 л/мин для эффективной генерации аэрозоля.6,7 Эта скорость не всегда может быть достигнута пациентами с астмой, особенно детьми. Все существующие на данный момент DPI, обладают этой особенностью, и могут быть охарактеризованы как «пассивные» ингаляторы (то есть, для генерации лекарственного аэрозоля используется энергия вдоха пациента). Проблемой создания «активного ингалятора» занимаются несколько компаний, но пока никаких разработок на рынке не представлено. (Примечание: на момент публикации статьи (2005 год), в настоящее время такие ингаляторы доступны.)

 

Однодозовые DPI

В однодозовом DPI, капсула, содержащая порошок, располагается внутри устройства, капсула открывается внутри и порошок ингалируется. Отработанная капсула должна быть выброшена после использования и новая капсула вставляется для следующего использования. Концепция первого капсульного устройства (the Spinhaler) была впервые описана в 70-х годах Беллом и коллегами ,8 которые создали это устройство для введения сухого кромогликата натрия. Вкратце, устройство ингалятора следующее: твердая желатиновая капсула преднаполнена смесью лекарственных препаратов, которая часто включает инертный носитель, улучшающий аэродинамические свойства порошка, и помещена в устройство. После активации устройства, при котором происходит прокалывание капсулы, пациент вдыхает дозу препарата, которая освобождается из вибрирующей капсулы. Этот продукт больше недоступен в США.

Подобный DPI(Rotahaler, GlaxoSmithKline), который уже довольно давно доступен на рынке, позволяет ингалировать альбутерол (сальбутамол). В Rotahaler смесь лекарственных средств содержится в твердой капсуле. Капсула помещенная в устройство, разламывается при открытии внутри устройства и порошок ингалируется через просеивающую трубку (Рис.1). 9,10 Данный продукт так же, как Spinhaler больше недоступен в США.

inhale_art_7_img_1 

Рис. 1 – Примеры однодозовых порошковых ингаляторов

А- Ротахалер и Ротакап (содержат альбутерол), В- Схема Ротахалера, С- Spiriva Handihaler.

Хотя эти однодозовые ингаляторы с успехом применялись в клинической практике долгие годы, главным недочетом в них является неудобный процесс помещения капсулы в ингалятор, который с трудом может быть осуществлен пациентом с астмой во время приступа, тогда как при приступе астмы требуется незамедлительный прием препарата. Это наиболее актуально для устройств, которые содержат короткодействующие бронхолитики. В дополнение, пожилые пациенты могут не иметь достаточного навыка, чтобы произвести все маневры с установкой и прокалыванием капсулы. Однако несмотря на негативное восприятие пациентами однодозовых DPI, в последнее время несколько новых однодозовых устройств, сходных по своему дизайну, вышло на фармацевтический рынок. (например, Foradil Aerolizer, созданный Novartis/Schering-Plough, и Spiriva HandiHaler,созданный Boehringer Ingelheim/Pfizer).11,12

Устройство Aerolizer после появления на рынке не имело большого успеха. Возможно, это связано с тем что необходимо хранить капсулы в холодильнике. По поводу недавно появившегося на рынке Spiriva HandiHaler, еще слишком рано делать какие-либо выводы, хотя его применение сложное и требует выполнения минимум 7 этапов, для принятия лекарства. Для некоторых пациентов, требуется две ингаляции для получения терапевтической дозы, что также усложняет использование данного устройства. Кроме того, известны случаи3 , когда пациенты проглатывали капсулы, вместо ингалирования.

 

Многодозовые DPI

С учетом ограничений, присущих однодозовым порошковым ингаляторам, в последнее десятилетие внимание было сконцентрировано на создании многодозовых порошковых ингаляторов. Впервые многодозовый DPI (Turbuhaler) был создан компанией AB Draco (в настоящее время подразделение AstraZeneca) 13. Это устройство было первой системой дозированной доставки порошка. Лекарственная форма содержится в резервуаре и попадает в дозирующую камеру простым скручивающим движением у основания устройства. Устройство может работать при умеренной скорости инспираторного потока, и способно доставлять как частицы свободного препарата, так и лекарственные формы, содержащие лактозу в качестве наполнителя. Хотя Turbuhaler широко распространен в Европе и Канаде и используется для доставки как β-агонистов (формотерол, тербуталин), так и комбинированных препаратов (формотерол и будесонид), в то время как в США это устройство применяется только для ингаляции глюкокортикоида будесонида (Pulmicort Turbuhaler).15

Одним из недостатков Turbuhaler, которым можно объяснить его ограниченное использование в США, является то, что скорость потока влияет на эффективность доставки лекарства. 5,16 Влияние скорости потока на эффективность доставки лекарств является недостатком и у недавно разработанных DPI резервуарного типа, что может ограничить их распространение на фармацевтическом рынке США.17 Важно отметить, что Schering-Plough объявили о получении разрешения на новый порошковый ингалятор резервуарного типа для доставки глюкокортикоида мометазона (Asmanex Twisthaler). 18

Для решения вопросов, связанных с многократным дозированием при соблюдении постоянства доставляемой дозы в конце 80-х Glaxo создал Diskhaler, 19 который использовался для доставки целого ряда препаратов, таких как альбутерол, беклометазон, сальметерол, флутиказон и противовирусное средство занамивир. В данном устройстве используется круглый диск, содержащий 4 или 8 доз сухого порошка, которых обычно хватает на 1-2 дня лечения, затем пустой диск извлекается, а новый, заполненный, вставляется в устройство. Дозы расположены в отделенных алюминиевых блистерных резервуарах до момента вдоха. При применении устройства, алюминиевый блистер прокалывается и содержимое попадает в дозирующую камеру. Это устройство имело ограниченный коммерческий успех, в основном потому что содержит немного доз в диске, а процесс перезарядки был сложен для пациентов (Рис. 2 ).20 В США он применялся для лечения детей флутиказоном, хотя сейчас устройство выведено из употребления. В модифицированной форме он также использовался для лечения противовирусным препаратом занамивиром, но также широко применения не получил.

inhale_art_7_img_2 

Рис.2 Relenza Diskhaler

Дальнейшее повышение удобства и простоты для использования пациентами привело к созданию нового поколения многодозовых порошковых ингаляторов (Diskus). Устройство вышло на рынок в конце 1990-х годов. Изначально этот DPI применялся для доставки сальметерола или флутиказона, но в 2001 году была выпущена версия, содержавшая комбинацию сальметерола и флутиказона (Advair Diskus). Это действительно многодозовое устройство, которое содержит 60 доз, которых хватает на месяц терапии. Дозы располагаются в пронумерованных алюминиевых блистерах, блистер с дозой открывается непосредственно перед вдохом пациента. (Рис.3). 20,21 Постоянство доставляемой дозы 5 , положительные отзывы пациентов 22,23 и возрастающее использование комбинированной терапии (долго-действующие β-агонисты и глюкокортикоиды в ингаляционной форме) для лечения астмы позволили Diskus стать общепринятым стандартом многодозового порошкового ингалятора. (Рис. 4).

 

inhale_art_7_img_3 

Рис. 3 Схема ингалятора сухих порошков Diskus

 

inhale_art_7_img_4 

Рис. 4 Порошковые ингаляторы Serevent Diskus (слева) и Advair Diskus (справа).(Courtesy of GlaxoSmithKline.)


Факторы, влияющие на эффективность лечения и восприятие устройства пациентами

В настоящее время все доступные порошковые ингаляторы – это пассивные системы, то есть пациент должен прилагать усилия для перевода порошка в состояние аэрозоля. Эффективность работы этих устройств зависит от лекарственной формы и геометрии пути, по которому идет воздух. Таким образом, эти системы доставки как правило ориентированы на работу с одним активным началом и без специальных преобразований не могут использоваться для доставки других веществ. Типичные составы в порошковых ингаляторах : один вид лекарства (например будесонид в Турбухалере) или смесь лекарств с наполнителем, обычно лактозой (например формотерол в Foradil Aerolizer). Требования к лекарственным формам для порошковых ингаляторов опубликованы в статье 24, однако, следует осветить некоторые моменты относительно доступных DPI.

Распределение размеров частиц, как in vitro, так и in vivo, зависит от способности пациентов создать  определенную скорость потока через устройство для создания поперечной силы, диспергирующей частицы порошка. В общем, большая сила создает более высокий процент мелких частиц, это может быть полезным в зависимости от того, какое лекарство применяется.

 

Таблица 1 Сопротивление дыханию 5 ингаляторов сухого порошка

Ингалятор

Производитель

Резистентность (H2O/L/s)

Rotahaler

GlaxoSmithKline

0,015

Spinhaler

Sanofi-Aventis

0,016

Diskhaler/Diskus

GlaxoSmithKline

0,032

HandiHaler

Boehringer Ingelheim

0,042

Turbuhaler

AstraZeneca

0,044

 

Таблица 1 показывает, что есть важные отличия в сопротивлении дыханию среди DPI, эти отличия обуславливают различия в эффективности доставки лекарств.

Инструкции по применению для DPI выявляют некоторую интересную статистику. Например, в Spiriva Handihaler,12 аэрозоль доставляется при скорости потока 20 л/мин. Тем не менее, когда Handihaler тестировали в стандартизованных условиях in vitro, то высвободилось только около 10,4 мкг порошка (или 58% от номинальной дозы). В ходе тестирования при скорости 39 л/мин в течение 3,1 секунды (общий объем вдоха – 2 л). Для пациентов с ХОБЛ ( средний объем форсированного выдоха за первую секунду 1,02 л, 37,6% от должного), их усредненная скорость потока через Handihaler достигала только 30,0 л/мин (диапазон 20,4-45,6 л/мин). Этот относительно низкий поток, влияет на количество лекарства, доставляемого пациенту. Поэтому инструкция для пациента содержит указания, по которым пациент должен сделать второй вдох в том случае, если весь порошок не поступил из капсулы.

В условиях стандартного теста in vitro из Advair Diskus1 высвобождается 93 мкг, 233 мкг и 465 мкг флутиказона пропионата и 45 мкг сальметерола из каждого блистера с изначальным содержанием компонентов 100/50мкг, 250/50 мкг и 500/50 мкг, соответственно, при тестировании при скорости потока 60 л/мин в течение 2 секунд. В отличие от Handihaler, при использовании Diskus взрослые пациенты с ХОБЛ и с тяжелыми нарушениями функции легких (средний объем выдоха 20-30% от должного) в среднем достигали пиковой скорости инспираторного потока 82,4 л/мин (диапазон 46,1-115,3 л/мин). Кроме того, подростки (n = 13, возраст 12–17лет) и взрослые (n = 17, возраст 18–50 лет) с астмой, при максимальном вдохе через Diskus развивали инспираторный поток со скоростью 122,2 л/мин (диапазон 81,6-152,1 л/мин). У детей с астмой, при максимальном вдохе через Diskus наблюдали инспираторный поток со скоростью 75,5 л/мин (диапазон 9,0-104,8 л/мин) среди 4-хлетних пациентов (n=20) и 107,3 л/мин (диапазон 82,8-125,6 л/мин) среди 8-летних детей (n=20).1

Итак, клиницистам следует учитывать, что эти устройства доставляют различное количество препарата для разных пациентов, эффективность доставки лекарства в легкие зависит от таких факторов как: инспираторный поток, техника ингаляции и сопротивление дыханию ингалятора.

Одной из особенностей DPI является то, что различные модели требуют различной техники для достижения соответствующих терапевтических доз, в отличие от дозированных аэрозольных баллончиков, у которых техника ингаляции одинакова. Таким образом, для DPI необходима простота использования и четкая лаконичная инструкция по применению. В недавней публикации25 , были отмечены некоторые интересные наблюдения, касающиеся простоты использования. Во многих исследованиях делается простой вывод о том, что пациенты находят устройство А лучше, чем устройство Б, хотя часто критерии оценки очень субъективны. В недавнем исследовании,26 которое было проведено в Германии и Голландии, было показано, что среди пожилых пациентов (средний возраст 60 лет) около 2/3 (n=254) были в состоянии успешно использовать Diskus, тогда как HandiHaler практически без проблем использовали лишь 30% пациентов. Большие затруднения у пациентов вызывает пользование однодозовым DPI в сравнении с более простыми в использовании многодозовыми системами. В противоположность этому, исследование 25 показало, что соблюдение инструкции было недостаточным при использовании Diskus и Turbuhaler, в отличие от другого однодозового устройства (Aerolizer). В исследовании, в котором принимало участие более 1400 пациентов в Италии, авторы пришли к выводу, что приверженность правильному использованию ингаляторов одинакова для всех DPI в том случае, если проведена адекватная тренировка перед использованием. Таким образом, одним из важных факторов того, чтобы пациенты получали надлежащее лечение при помощи современных пассивных DPI, является предварительная тренировка и обучение  со стороны медицинского персонала.

 

Разработка DPI

Исторически, лекарственные частицы для ингаляции создавались измельчением (микронизацией), частицы имели размер 1-3 мкм (в противном случае ингаляционное введение невозможно). Важное значение при разработке DPI имеют: оценка, оптимизация, контроль скорости потока и характеристики процесса дисперсии (де-аггломерации) лекарственной формы (ЛФ). ЛФ обычно состоит из микронизированного лекарства, смешанного с наполнителем (например, лактозой). Свойства этих смесей зависят от силы адгезии, существующей между частицами, включая силу Ван-дер-Ваальса, электростатическое напряжение и поверхностное натяжение абсорбированных слоев жидкости.27 Распределение размеров частиц лекарства и наполнителя (лактозы) оптимизируют на ранних стадиях разработки для достижения постоянства свойств формирующегося аэрозоля.

Эффективность дисперсии аэрозоля в DPI в зависимости от геометрических размеров частиц также имеет большое значение. Определено, что для диспергирования порошка требуется преодолеть силы между макрочастицами, составляющими ЛФ, и в ингаляционном потоке воздуха частицы должны быть отдельными. Основная сила взаимодействия между частицами респирабельного размера (2-5 мкм) - это сила Ван-дер-Ваальса. При прочих равных условиях, сила Ван-дер-Ваальса уменьшается при увеличении геометрического размера частиц. Таким образом, для DPI вероятность осаждения частиц глубоко в легких снижается при увеличении эффективности дисперсии.

Свойства окружающей среды, особенно температура и влажность - это важные факторы, которые могут воздействовать на стабильность ЛФ и эффективность DPI. Воздействие этих факторов изучают на ранних стадиях разработки DPI, и как правило влажность отрицательно воздействует на ЛФ (особенно в смесях с лактозой), делая порошок более связанным и, затрудняя его диспергирование. Это в некоторой степени зависит от особенностей как устройства, так и ЛФ, и, как правило, DPI резервуарного типа плохо защищают содержимое от воздействия повышенной влажности. Поэтому у многих из доступных устройств этого типа есть вторичная упаковка (фольга), которая защищает содержимое от влажности во время хранения до первого использования.

Несколько лет назад Brown28 указал на сложности при проектировании и разработке DPI. По аналогии с MDI, а именно: сочетание ЛФ (препарат и наполнитель), способа ее размещения в устройстве и способа дозирования определяет эффективность работы. Необходимость достижения маленького размера частиц для придания хороших аэродинамических свойств аэрозолю, находится в противоречии с потребностью создания порошка, которым легко заполнять устройство. 29 Отметим, что изменения в физических свойствах ЛФ при транспортировке и хранении были изучены, и они не оказывают отрицательного влияния на эффективность ингаляционного введения.

Разработка традиционно связана с созданием специфической ЛФ для устройства с определенной геометрией, в этом случае диспергирование порошка и преодоление сил взаимодействия между частицами достигается за счет энергии воздушного потока. 30 Однако, в прошлое десятилетие наметилась тенденция разработки частиц определенного размера, плотности и морфологии, что может способствовать значительному прогрессу в доставке лекарственных средств в легкие. Это направление освещено в работах Peart и Clarke31 и Koushik и Kompella.32 Основным принципом является то, что увеличение эффективности может достигаться с помощью изменения свойств ЛФ (например, производство высокопористых частиц с геометрически большим диаметром, но с маленьким аэродинамическим диаметром). Такой подход был назван “разработка инженерных частиц”. Такая сложная по структуре ЛФ  может использоваться с простым устройством для доставки. Это представляет большой интерес для разработчиков ЛФ, так как они стремятся создать более эффективные системы доставки сухого порошка.

Задача доставки микронизированных порошков является сложной. Из-за своей природы (малого размера частиц), эти типы порошков очень слипчивы. Высокая сила взаимодействия между частицами затрудняет де-аггрегацию, а следовательно, появляется потребность в сильном инспираторном потоке и турбулентном движении воздуха внутри устройства. Использование наполнителя может облегчить процесс де-аггломерации, но может также привести к проблемам с поглощением влажности. Альтернативный подход к достижению эффективного диспергирования этих очень слипчивых порошков заключается в обеспечении источника энергии для генерации аэрозоля в пределах самого устройства, и многие компании занимаются разработкой такого подхода. Обзор некоторых из этих подходов приводится в разделе Развитие порошковых ингаляторов.

 

Дальнейшее развитие порошковых ингаляторов

Доставка сухих лекарственных средств для лечения болезней легких были известны в течение многих столетий, хорошо задокументированы, 33 и освещены в работах.[ 34] Несмотря на долгую историю, по-прежнему существует потребность в альтернативных способах доставки лекарств в легкие, поскольку MDI подвергаются критике из-за негативного влияния на экологию, поэтому инновационные способы доставки лекарства к легким продолжают исследоваться и сегодня. Как видно из предыдущего обсуждения, достижение цели по диспергированию слипчивых порошков - непростая задача 30. Малое значение эффективной дозы для многих препаратов - фактор, осложняющих создание оптимальных DPI. По современным оценкам ежегодно используется около 100 миллионов многодозовых DPI во всем мире. Это сопоставимо с приблизительно 400 миллионами используемых MDI. ЛФ большинства DPI в качестве инертного наполнителя содержат лактозу. Некоторое беспокойство было высказано по поводу использования лактозы в качестве наполнителя пациентами с астмой, так как у некоторых есть непереносимость лактозы, 35 однако осложнения, связанные с этим, встречаются достаточно редко.

Как уже неоднократно обсуждалось, 4,30 существует только ограниченное число механизмов для диспергирования порошкообразных лекарств (Таблица 2). Многие из этих устройств теперь доступны на рынке, хотя в настоящее время только Tурбухалер доступен в Соединенных Штатах.

Таблица 2 Механизмы генерации аэрозоля DPI

Механизм

Ингалятор

Производитель

Эффект Вентури (Venturi effect)

Easyhaler

Orion

Импакционные тела (Impact bodies)

Clickhaler

Innovata Biomed (IB)

CertiHaler

SkyePharma

Канал сброса (Discharge channels)

Turbuhaler

AstraZeneca

Twisthaler

Schering Plough

Камеры с циклоном (Cyclone chambers)

Pulvinal

Chiesi

Airmax

Ivax

Novolizer

Viatris

Taifun

LAB International  (formerly Focus Inhalation)

Под давлением воздуха * (Pressurized air*)

Inhance

Nektar

Aspirair

Vectura

С питанием от батарейки * (Battery powered*)

-

Microdose Technologies Oriel Therapeutics

Примечание - * - активные ингаляторы сухого порошка

 

Большой интерес в последнее время был сосредоточен на разработке систем доставки, с де-аггрегирующим порошком, 30–32 поскольку это минимизирует затраты на разработку ЛФ. Некоторые из этих систем чрезвычайно сложны в эксплуатации и могут оказаться трудными для повседневного использования. Кроме того, некоторые технические решения, которые были уже осуществлены (например, устройство Inhance для доставки 1 мг или 3 мг ингаляционного инсулина,  Nektar Therapeutics) вероятно, слишком большие, чтобы быть полностью портативным. Другие производители идут по пути создания более компактных вариантов. Обзор всего спектра этих систем выходит за рамки данной статьи, но есть несколько устройств, которым стоит уделить внимание.

Многодозовый DPI резервуарного типа для доставки формотерола (Foradil Certihaler, Skye-Pharma / Novartis) находится на рассмотрении FDA.36 Это было бы важным шагом вперед, так как обеспечило бы выход на рынок второго длительнодействующего β-агониста в форме многодозового DPI. Кроме того, впервые мы может наблюдать применение активного ингалятора для доставки инсулина в легкие (Exubera, Pfizer/Sanofi-Aventis, licensed from Nektar Therapeutics, Рис. 5). В устройстве используется система воздушного насоса, которая диспергирует порошок инсулина в разделительную камеру, из которой пациент может провести ингаляцию. Получение разрешения FDA на такое устройство положит начало для будущих разработок в этой области, в том числе других компаний по примеру Nektar Therapeutics. В нашей лаборатории 37 мы проводили работу, по использованию вибрации, для эффективного диспергирования порошка и достижения постоянства параметров аэрозоля. Другие используют различные методы, их результаты были подробно описаны в работах.4,31,32

 

inhale_art_7_img_5

Рис. 5. Опытный образец Nektar (“система легочной доставки”) для Exubera. Устройство приводится в открытое/закрытое положение при помощи телескопической системы, обеспечивающей компактность при транспортировке. Пациент открывает устройство, вставляет блистер из фольги (который содержит порошок лекарственного препарата), и качает ручку, при помощи которой сжимается небольшое количество воздуха в устройстве. Когда пациент нажимает на кнопку, воздух выходит с высокой скоростью и переводит порошок в состояние аэрозоля. Аэрозоль поступает в камеру, где одержится в форме устойчивого облака. Пациент вдыхает аэрозоль из камеры. ( Nektar Therapeutics.)

 

Заключение

DPI - широко принятая форма ингаляционной доставки, особенно в Европе, где они в настоящее время используются приблизительно 40% пациентов, для лечения астмы и ХОБЛ. Масштаб их использования продолжает расти. Принятие DPI в Соединенных Штатах, после медленного внедрения Serevent Diskus в конце 1990-ых, сейчас также расширяется благодаря Advair Diskus. Эта комбинация 2-х хорошо известных лекарственных средств в удобном для использования устройстве создало стандарт в легочной доставке лекарств, чего еще несколько лет назад вряд ли можно было ожидать. DPI характеризуются удобством в использовании, особенно для комбинированной терапии, и хорошей приверженностью лечению. Соблюдение предписанного режима терапии может быть лучше, но только если приложить достаточные усилия по обучению правильному использованию устройства.

Проектирование и разработка любой системы доставки лекарственных средств в форме порошка - сложная задача. Оптимальным решением является соответствие свойств ЛФ и геометрии устройства. Исследуется использование "инженерных частиц" для получения ЛФ в сочетании с простым устройством, так же как разработка активных ингаляторов, использующих собственные источники энергии, что делает более простым для пациентов получение необходимой дозы лекарства. Оба эти направления исследуются многими компаниями, и следует ожидать дальнейшего развития технологии создания DPI. Также важны проблемы взаимодействия пациента с ингалятором. Однако важнейшим фактором остается доставка лекарственного средства в легкие. Требуется создание аэрозоля с определенными свойствами (с точки зрения аэродинамических характеристик частиц). Это позволит достичь желаемого "уровня осаждения" препарата в легких in vivo. Это было целью исследовательских работ в течение долгих лет, и по-прежнему она до конца не достигнута. На сегодняшний день идеальных DPI не существует, в отличие от MDI, которые используются повсеместно. Потребуется еще много работы, чтобы стали доступными порошковые ингаляторы, которые удобны, просты в использовании и не требуют больших усилий от пациентов. При современном уровне развития науки и техники мы просто обязаны усовершенствовать порошковые ингаляторы!!!

 

Список литературы

1. GlaxoSmithKline. Advair Diskus 100/50 (fluticasone 100mcg and salmeterol 50mcg inhalation powder). http://www.advair.com. Accessed August 4, 2005.

2. Molina M, Rowland F. Stratospheric sink for chlorofluro-methanes: chlorine atom catalysed destruction of ozone. Nature 1974;249:810–812.

3. Tezky T, Holquist C. Misadministration of capsules for inhalation. Drug Topics 2005;4:48.

4. Frijlink HW, De Boer AH. Dry powder inhalers for pulmonary drug delivery. Expert Opin Drug Deliv 2004;1(1):67–86.

5. Sumby B, Slater A, Atkins PJ, Prime D. Review of dry powder inhalers. Adv Drug Deliv Rev 1997;26(1):51–58.

6. Meakin BJ, Ganderton D, Panza I, Ventura P. The effect of flow rate on drug delivery from the Pulvinal, a high resistance dry powder inhaler. J Aerosol Med 1998;11(3):143–152.

7. De Boer AH, Winter HMI, Lerk CF. Inhalation characteristics and their effect on in-vitro drug delivery from dry powder inhalers. Int J Pharm 1996;130:231–244.

8. Bell JH, Hartley PS, Cox JS. Dry powder aerosols. I. A new powder inhalation device J Pharm Sci 1971;60(10):1559–1564.

9. Newman SP. Therapeutic aerosols. In: Clarke SW, Pavia D, editors. Aerosols and the lung: clinical and experimental aspects. London: Butterworths; 1984:87.

10. Clark T, Rees J. Practical management of asthma. London: Martin Dunitz; 1985:134.

11. Schering-Plough. Foradil Aerolizer (formoterol fumerate inhalation powder) 12mcg. http://www.foradil.com. Accessed April 2005.

12. Boehringer Ingelheim/Pfizer. Spiriva Handihaler (tiotropium bromide inhalation powder). http://www.spiriva.com. Accessed April 2005.

13. Wetterlin K. Turbuhaler: a new powder inhaler for administration of drugs to the airways. Pharm Res 1988;5(8):506–508.

14. Newman SP, Moren F, Crompton GK, editors. A new concept in inhalation therapy. London: Medicom; 1987.

15. AstraZeneca. Pulmicort Turbuhaler (budesonide inhalation powder) 200mcg. http://www.twistclickinhale.com. Accessed April 2005.

16. Everard ML, Devadason SG, Le Souef PN. Flow early in the inspiratory manoeuvre affects the aerosol particle size distribution from a Turbuhaler. Respir Med 1997;91(10):624–628.

17. Smith IJ, Parry-Billings M. The inhalers of the future? A review of dry powder devices on the market today. Pulm Pharmacol Ther 2003;16(2):79–95.

18. Schering-Plough, 31st March 2005, approval of Asmanex Twisthaler 220 mcg (mometasone furoate inhalation powder). http://www.schering-plough.com. Accessed August 4, 2005.

19. Pover GM, Langdon CG, Jones SR, Fidler C. Evaluation of a breath operated powder inhaler. J Int Med Res 1988;16(3):201–203.

20. Crompton GK. Delivery systems. In: Kay AB, editor. Allergy and allergic diseases. London: Blackwell Science; 1997:1440–1450.

21. Brindley A, Sumby BS, Smith IJ, Prime D, Haywood PA, Grant AC. Design manufacture and dose consistency of the Serevent Diskus inhaler. Pharm Tech Eur 1995;7:14–22.

22. Schlaeppi M, Edwards K, Fuller RW, Sharma R. Patient perception of the Diskus inhaler: a comparison with the Turbuhaler inhaler. Br J Clin Prac 1996;50(1):14–19.

23. Molimard M, Raherison C, Lignot S, Depont F, Abouelfath A, Moore N. Assessment of handling of inhaler devices in real life: an observational study in 3811 patients in primary care. J Aerosol Med 2003;16(3):249–254.

24. Telko MJ, Hickey AJ. Dry powder inhaler formulation. Respir Care 2005;50(9):1209–1227.

25. Melani AS, Zanchetta D, Barbato N, Sestini P, Cinti C, Canessa PA, et al; Associazione Italiana Pneumologi Ospedalieri Educational DRY POWDER INHALERS: AN OVERVIEW RESPIRATORY CARE • OCTOBER 2005 VOL 50 NO 10 1311 Group. Inhalation technique and variables associated with misuse of conventional metered-dose inhalers and newer dry powder inhalers in experienced adults. Ann Allergy Asthma Immunol 2004;93(5): 439–446.

26. Moore AC, Stone S. Meeting the needs of patients with COPD: patients’ preference for the Diskus inhaler compared with the Handihaler. Int J Clin Pract 2004;58(5):444–450.

27. Concessio NM, Hickey AJ. Descriptors of irregular particle morphology and powder properties. Adv Drug Deliv Rev 1997;26(1):29–40.

28. Brown K. The formulation and evaluation of powders for inhalation. In: Ganderton D, Jones TM, editors. Drug delivery to the respiratory tract 1987. Chichester, England: Ellis Horwood.1987:119–123.

29. Crowder TM, Rosati JA, Schroeter JD, Hickey AJ, Martonen TB. Fundamental effects of particle morphology on lung delivery: predictions of Stokes’ law and the particular relevance to dry powder inhaler formulation and development. Pharm Res 2002;19(3):239–245.

30. Crowder TM, Louey MD, Sethuraman VV, Smyth HD, Hickey AJ. An odyssey in inhaler formulations and design. Pharm Technol 2001; 25(7):99–113.

31. Peart J, Clarke MJ. New developments in dry powder inhaler technology. Am Pharm Rev 2001;4(3):37–45.

32. Koushik K, Kompella UB. Inhalation engineering. Drug Deliv Technol 2004;4(2):40–50.

33. Sanders M. Inhalatorium. http://inhalatorium.com. Accessed April 30, 2005.

34. Anderson PJ. History of aerosol therapy: liquid nebulization to MDIs to DPIs. Respir Care 2005;50(9):1139–1149.

35. Nowak-Wegrzyn A, Shapiro GG, Beyer K, Bardina L, Sampson HA. Contamination of dry powder inhalers for asthma with milk proteins containing lactose (letter). J Allergy Clin Immunol 2004;113(3): 558–560.

36. Chuchalin AG, Manjra AI, Rozinova NN, Skopkova O, Cioppa GD, Till D, et al. Formoterol delivered via a new multi-dose dry powder inhaler (Certihaler) is as effective and well tolerated as the formoterol dry powder inhaler (Aerolizer) in children with persistent asthma. J Aerosol Med 2005;18(1):63–73.

37. Crowder TM. Vibration technology for active dry-powder inhalers. Pharm Technol 2004:2–6.

Источник информации : 

Atkins PJ. Dry powder inhalers: an overview. // Respir Care. 2005 Oct;50(10):1304-12, http://www.rcjournal.com/contents/10.05/10.05.1304.pdf

Перевод: коллектив авторов ООО "ИФК "СильверФарм"

 

Комментарии  

 
0 #1 Felipa 12.10.2014 08:47
I think that what you typed made a ton of sense.
But, what about this? suppose you added a little content? I ain't
suggesting your content is not good, but suppose you added something that makes people want more?
I mean Обзор: порошковые ингаляторы (DPI) is a little vanilla.
You might glance at Yahoo's home page and note how they create post titles to get viewers to click.
You might add a related video or a pic or two to get people excited about everything've got to say.
In my opinion, it might bring your posts a little livelier.


Look at my webpage ... Manchester
escort agency: http://www.vbestmanchesterescorts.co.uk/
Цитировать
 
Яндекс.Метрика
Яндекс цитирования