Новые бронхолитики длительного действия для терапии ХОБЛ и астмы Печать
Биохимические основы рациональной фармакотерапии

Cazzola M, Matera MG. Novel long-acting bronchodilators for COPD and asthma.// Br J Pharmacol. 2008 Oct;155(3):291-9. Epub 2008 Jul 7. Review.

Новые бронхолитики длительного действия для терапии ХОБЛ и астмы

Абстракт

Важным шагом в облегчении лечения ХОБЛ и астмы и улучшения следования предписанной терапии являдеся уменьшение кратности приема лекарственных средств до минимально необходимого для контроля заболевания.

Таким образом, введение в практику одноктратного приема лекарства в день является выажной стратегией, направленной на улучшения приверженности лечению, также данный режим предпочтителен для большинства пациентов и можзет приводить к улучшению приверженности лечению к улкчшнию исхода заболевания в целом.

Бета2-агонисты для однократного приема в день или β2-агонисты ультра-длительного действия (LABA), такие как кармотерол, индакатерол, GSK-159797, GSK-597901, GSK-159802, GSK-642444 и GSK-678007 находятся на различных стадиях докдиничесокго и клинического изучения для терапии астмы и ХОБЛ. Также ряд М-холинолитиков длительного действия (LAMA) , таких как аклидиний, LAS-35201,GSK656398, GSK233705, NVA-237 (гликопирролат) и OrM3 также проходят изучение.

В любом случае, на современном этапе общепризнанным является мнение о том, что полезно разрабатывать ингаляторы, содержащие комбинацию бронхолитиков длительного действия различных фармакологических классов для того, чтобы упростить режим приема препаратов, насколько это возможно.

В соответствии с этими представлениями в настоящее время разрабатываются несколько препаратов, представляющих собой комбинацию средств длительного действия (LABA+LAMA) для приема один раз в день. Отдельным подходом является разработка димерной молекулы, содержащей оба фармакофора (например, М3- антагонист и β2-агонист (MABA)). Пришествие на рынок успешного препарата из группы MABA может произвести настоящую революцию в области терапевтического применения комбинированных средств для терапии астмы и ХОБЛ.

Keywords: aclidinium; asthma; bronchodilators; carmoterol; chronic obstructive pulmonary disease; combination therapy;indacaterol; long-acting antimuscarinic agents; NVA237; ultra-long-acting b-agonists

Роль бронхорасширяющих средств длительного действия в терапии ХОБЛ и астмы

В соответствии с Международными руководствами по терапии хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и астмы, применение при этих патологиях бронхолитиков длительного действия считается обоснованным (Celli and MacNee, 2004; National Asthma Education and Prevention Program, 2007; Rabe et al., 2007; Bateman et al., 2008). Действительно, бронхорасширяющие препараты составляют основу терапии ХОБЛ (Celli and MacNee, 2004; Rabe et al., 2007). Однако в лечении астмы их роль не столь велика, поскольку они, как правило, применяются в комбинации с противовоспалительной терапией, известно также, что монотерапия β2-миметиками длительного действия (LABA) приводит к ухудшению контроля астмы и к увеличению частоты обострений (National Asthma Education and Prevention Program, 2007; Bateman et al., 2008). В то же время, бронхолитики длительного действия важны в лечении астмы, поскольку позволяют уменьшить симптомы заболевания, развивающиеся в ночное или утреннее время, которые ухудшают качество сна и в целом качество жизни(Bateman et al., 2008).

Очевидно, что при проявлении симптомов ХОБЛ у пациента следует задуматься о назначении бронхорасширяющих средств длительного действия, причем не важно, препараты какой фармакологической группы следует применить в первую очередь, хотя холинолитики обладают тем ценным свойством, что воздействуют на парасимпатическую холинергическую систему, которая вовлечена в патофизиологический процесс обструкции дыхательных путей при ХОБЛ (Barnes, 2004; Cazzola and Matera, 2004; Rodrigo and Nannini, 2007). Выбор между β2-агонистами и холинолитиками зависит от доступности препаратов и их способности вызывать целевой и побочные эффекты у конкретного пациента (Celli and MacNee, 2004; Rabe et al., 2007). Для пациентов, у которых симптомы заболевания невозможно контролировать должным образом при помощи монотерапии, применение комбинированных схем лечения (в частности, ингаляционные холинолитики и β2-агонисты) является хорошей практикой, позволяющей достичь лучших результатов лечения, а именно ослабление симптомов заболевания и улучшение функции легких (Celli and MacNee, 2004; Rabe et al., 2007). При прогрессировании симптомов бронхообструкции переход на терапию комбинацией длительно действующих холинолитиков (LAMA) + LABA допускается, хотя результаты изучения данный схемы лечения пока немногочисленны (Cazzola and Matera, 2006; Wise and Tashkin, 2007), а отдельные долгосрочные исследования ставят под сомнение пользу такой комбинации (Aaron et al., 2007). При астме такие LABA как формотерол и сальметерол проявляют наибольший эффект в комбинации с ингаляционными глюкокортикостероидами (ICS), такой режим терапии является предпочтительным в том случае, когда монотерапия ICS в средних дозах не позволяет контролировать симптомы астмы (National Asthma Education and Prevention Program, 2007; Bateman et al., 2008). Существуют доказательства (как in vivo, так и in vitro) позитивного взаимодействия LABA и ICS на уровне рецепторов, которое приводит к усилению эффекта стероида (Sin and Man, 2006). Добавление LABA к препаратам ICS увеличивает приверженности пациентов лечению кортикостероидами, поскольку при использовании такой комбинации достигается немедленное облегчение симптомов бронхообструкции и снижается потребность в высоких дозах ICS (National Asthma Education and Prevention Program, 2007; Bateman et al., 2008). Хотя по результатам отдельных проспективных исследований (Martinez, 2005) возникли некоторые вопросы относительно безопасности LABA, большой систематический обзор базы данных Cochrane предоставляет доказательства безопасности LABA и их благотворного влияния при контроле симптомов астмы как в случае их использования в комбинации с ICS, так и в режиме монотерапии (Walters et al., 2005).

Роль препаратов группы LAMA в лечении астмы более скромная, однако они находят применение у пациентов с ХОБЛ и сопутствующей астмой (Magnussen et al., 2008).

Необходимость разработки новых бронхолитиков длительного действия

В терапии хронических заболеваний, таких как ХОБЛ и астма, недостаточная приверженность пациента лечению может стать главной помехой на пути достижения устойчивой ремиссии (Bender, 2002). Одним из факторов, определяющих недостаточную приверженность лечению, является сложный режим введения лекарственных средств. Известно, что упрощение режима дозирования улучшает результативность терапии (Claxton et al., 2001; Bender, 2002). Таким образом, важным шагом в упрощении для пациента способа терапии ХОБЛ или астмы является уменьшение частоты приема медикаментов до минимальной поддерживающей терапии (Tamura and Ohta, 2007). В частности, однократный в сутки прием лекарства должен увеличить результативность терапии, поскольку именно такой режим предпочитают большинство пациентов (Campbell, 1999).

Новые β2-агонисты длительного действия (LABA)

В фармацевтической индустрии наблюдается высокий интерес к разработке LABA, превосходящих по длительности действия сальметерол и формотерол. В ближайшие годы следует ожидать значительного прогресса в этой области и опубликования результатов клинических исследований ряда наиболее перспективных препаратов из этой группы. В таблице 1 приведены несколько препаратов β2-агонистов длительного действия, предназначенных для однократного введения в сутки, которые в настоящее время находятся на разных стадиях изучения (Cazzola et al., 2005; Matera and Cazzola, 2007).

Таблица 1 – Разрабатываемые β2-агонисты ультра-длительного действия

Препарат

Описание

Стадия

Производитель

Индакатерол (indacaterol)

Обеспечивает быстрое начало действия и длительность эффекта не менее 24 ч. Является мощным агонистом β2-адренорецепторов с высокой внутренней активностью. В противоположность сальметеролу не блокирует бронхорасширяющий эффект коротко действующих агонистов

III

Novartis

Кармотерол (carmoterol)

Быстрое начало действия и длительность эффекта не менее 30 ч

III

Chiesi

GSK159797

Обеспечивает клинически значимое увеличение ОФВ1 в течение 24 ч после приема, минимальное влияние на частоту сердечных сокращений

IIb

Therovance / GlaxoSmithKline

GSK642444

Превосходит GSK159797 по широте терапевтического действия

IIa

Therovance / GlaxoSmithKline

 

В фармакологическую группу β2-агонистов ультра-длительного действия (ultra-LABA) входят кармотерол, индакатерол, GlaxoSmithKline (GSK)159797, GSK597901, GSK159802, GSK642444, and GSK678007. Известны также ряд производных LABA, содержащих в своей структуре сальгинин. Препараты этой группы обладают значительно большей продолжительностью действия, чем у сальметерола, в общепризнанной модели препарата трахеи морских свинок и потенциально могут применяться один раз в сутки у человека (Brown et al., 2007). Для характеристики разрабатываемых соединений следует учитывать, являются ли они полными или частичными агонистами β2-рецепторов. Частичные агонисты в присутствии полных агонистов могу проявлять активность антагонистов (Lipworth and Grove, 1997). Таким образом, частичный β2-агонист может оказывать противоположный эффект на рецепторы в зависимости от предшествующего адренергического тонуса или присутствия β2-агониста с более высокой внутренней активностью.

Кармотерол, Carmoterol (CHF-4226, TA-2005)

Кармотерол является β2-агонистом некатехоламиновой структуры, с р-метоксифениловой группой на конце NH-цепи и гидроксильной группой в 8-ом положении карбостирилового ароматического кольца, синоним 8-Hydroxy-5-((1R)-1-hydroxy-2-(N-(1R)-2-(p-methoxyphenyl)isopropylamino)ethyl)carbostyril HCl (рис 1).

inhale_art_5_img_1 

Рис 1 Структурная формула кармотерола (Прим. перев.: в статье формула не приводится, дана с любезного согласия NCBI PubChem Compound)

По сравнению с другими β1-- и β2-агонистами препарат обладает высокой селективностью и аффинностью к β2-адренорецепторам в фармакологических и радиолигандных исследованиях с использованием изолированных тканей морских свинок (Kikkawa et al., 1991). На основании результатов исследований in vivo, сообщается, что кармотерол обладает длительным бронхорасширяющим действием (Kikkawa et al., 1994). Сообщается (Voss et al. (1992) о высокой аффинности к β2-рецепторами и длительном сохранении эффекта после «отмывания» препарата на моделях расслабления/сокращения гладких мышц трахеи морских свинок и трапециевидных мышц быка. По результатам исследований с участием здоровых добровольцев и пациентов с астмой установлено, что фармакокинетика препарат линейна и зависит от дозы, аккумуляция после многократного приема незначительна (Chiesi Farmaceutici, 2004). Следует отметить, что при использовании технологии легочной доставки «Modulite» (на основе гидрофторуглеродного газа-носителя, HFA) депозиция кармотерола в легких составляет не менее 41% от номинальной дозы, причем между здоровыми добровольцами и больными астмой или ХОБЛ не отмечают достоверных различий при измерении этого параметра. Эти особенности объясняют малыми размерами частиц аэрозоля, получаемого из MDI на основе HFA (0,8 мкм) (Haeussermann et al., 2006), что должно способствовать эффективности и безопасности кармотерола. Действительно, технология «Modulite» обеспечивает высокий показатель терапевтической широты препарата, поскольку при введении относительно низких доз создается высокая концентрация локально в месте действия лекарства (Acerbi et al., 2007). В двойном слепом рандомизированном исследовании с участием 124 пациентов с персистирующими симптомами астмы в параллельных группах было установлено, что кармотерол в дозе 2 мкг однократно в сутки столь же эффективен, как и формотерол в дозе 12 мкг два раза в сутки (Kottakis et al., 2006). Период лечения препаратами в этом исследовании составил 8 дней и было выявлено значимое улучшение дыхательной функции под воздействием обоих средств, в частности параметр ОФВ1 (объем форсированного выдоха за первую секунду) к моменту завершения курса лечения был достоверно более высоким в обеих экспериментальных группах по сравнению с показателем группы плацебо, оба препарата оказывали  сравнимый по выраженности бронхорасширяющий эффект, а также не различались по показателям безопасности и переносимости (Nandeuil et al., 2006).

Индакатерол Indacaterol (QAB-149)

Индакатерол (QAB-149) также обеспечивает быстрое наступление эффекта и длительность его сохранения не менее 24 ч (Battram et al., 2006). В экспериментах на модели электрической стимуляции препарата трахеи морских свинок были получены сравнительные данные по среднему времени наступления эффекта для ряда β2-агонистов, оно составило для индакатерола (30±4 мин), формотерола (32±1 мин), сальбутамола (28±3 мин). Эффект сальметрола развивался медленнее (169±32 мин) (Battram et al., 2006). По длительности действия индакатерол (529±99 мин) и сальметерол (475±130 мин) существенно превосходили формотерол (158±30 мин) и сальбутамол (22±9 мин) (Battram et al., 2006). В другом сравнительном исследовании свойств индакатерола, сальметерола, формотерола и сальбутамола, выполненном in vito модели бронхоспазма, вызванного карбахолином на срезах мелких бронхов человека, было установлено, что индакатерол и формотерол обладали наибольшей внутренней (симпатомиметической) активностью (73±27% и 67±11%, соответственно), превосходящей сальбутамол (48±4%) и сальметерол (35±5%). Формотерол и сальметерол проявляли активность в субнаномолярном диапазоне концентраций, значения IC50 составили 0,3±0,1 нМ и 0,7+_0,2 нМ, соответственно. Активность индакатерола была меньше (IC50=37±8 нМ), сальбутамола – еще меньше (125±11 нМ). Время наступления эффекта сальбутамола (1,6±0,3 мин), формотерола (2,0±0,3 мин) и индакатерола (3,0±0,2 мин) было схожим, тогда как действие сальметерола развивалось медленнее (6,6±0,3 мин, р<0,05).

Показано, что индакатерол является частичным агонистом, однако по отношению к изопреналину он в большей степени полный агонист (73%), чем сальметерол (38%) (Naline et al., 2007). К тому же он обладает вдвое большей внутренней симпатомиметической активностью, чем сальбутамол или сальметерол (Battram et al., 2006). Такой профиль фармакологической активности объясняет, почему индакатерол не вызывает тахифилаксии (снижение эффективности лекарства при повторном применении) (Battram et al., 2006) и не блокирует бронхорасширяющее действие коротко действующих β2-адерномиметиков (Sturton et al., 2008).

Результаты доклинических исследований показывают, что при равной бронхорасширяющей активности индакатерол обладает большей терапевтической широтой, чем формотерол и сальметерол (Battram et al., 2006). В эксперименте на препарате изолированного левого предсердия морских свинок (позволяет оценить влияние на β1-адренорецепторы) все рассматриваемые соединения вызывали дозозависимый инотропный эффект. В максимальной исследованной концентрации (1 мкмМ) формотерол, индакатерол и сальметерол вызывали повышение силы сокращения на 163±28%, 75±25% и 46±4% от фона, соответственно. Однако в концентрации, соответствующей рЕС50 по бронхорасширяющему действию в препарате трахеи, выраженность инотропного эффекта составила 17±3%, 4±1% и 10,2% для формотерола, индакатерола и сальметерола, соответственно.

Ряд клинических исследований было посвящено изучению эффективности и безопасности индакатерола у пациентов с астмой и ХОБЛ. В исследовании с участием 42 пациентов с легкой интермиттирующей астмой и персистирующей астмой легкой или средней степени тяжести было показано, что однократный прием 200 или 400 мкг индакатерола обеспечивает хороший бронхорасширяющий эффект длительностью не менее 24 ч, характеризующийся быстрым началом (не более 5 мин), хорошей переносимостью и безопасностью (Beeh et al., 2007). В другом исследовании с участием 436 пациентов с персистирующей астмой, контролируемой ICS, больные были разделены на три группы: лечение индакатеролом один раз в сутки в течение 7 дней в дозе 50, 100, 200 или 400 мкг при помощи многодозового DPI (MDDPI, Certihaler); лечение индакатеролом в дозе 400 мкг при помощи однодозового DPI (SDDPI); и группа плацебо (LaForce et al., 2008). Препарат при приеме один раз в сутки во всех исследованных дозах вызывал быстрый бронхорасширяющий эффект длительностью не менее 24 ч, выраженность которого не снижалась на протяжении 7 дней введения лекарственного средства. В качестве оптимальной была выбрана доза 200 мкг, как наиболее сбалансированная по соотношению эффективности и безопасности. Рандомизированное открытое перекрестное исследование с участием взрослых пациентов с астмой (ОФВ1 менее 60% от должного) подтвердило, что индакатерол в дозе 200 мкг обеспечивает эффективную 24-часовую бронходилатацию, превосходящую по длительности сальметерол в дозе 50 мкг и характеризующуюся в целом хорошим профилем безопасности (Brookman et al., 2007).

Безопасность и переносимость индакатерола была изучена на 156 пациентах с астмой в мультицентровом двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании (Chuchalin et al., 2007). Пациенты получали индакатерол в дозе 200, 400 или 600 мкг или плацебо один раз в день в течение 28 дней. Результаты этого исследования позволяют заключить, что индакатерол обладает большой широтой терапевтического действия – он хорошо переносится и не вызывает побочных эффектов со стороны сердечной системы или клинически значимых изменений в системных эффектах, опосредованных β2-адренорецепторами. Причина может быть в том, что использованные дозы были просто недостаточно велики, чтобы повлиять на рассматриваемые параметры безопасности,  тогда как индакатерол во всех исследованных дозах вызывал клинически значимые отличия ОФВ1 (>200mL) от плацебо в большинстве временных точек после введения препарата. В последующих исследованиях, индакатерол в более высокой дозе (800 мкг) оказывал влияние на уровень калия и глюкозы крови; однако, эти изменения были расценены как клинически не значимые (Yang et al., 2007). В высокой однократной дозе 1000 мкг обладал хорошим профилем безопасности и не вызывал длительных системных неблагоприятных эффектов; после введения препарата средняя частота сердечных сокращений и QT интервал оставались в пределах нормальных значений (Brookman et al., 2007).

Индакатерол также был исследован у пациентов с ХОБЛ, у которых он вызывал бронходилатацию длительностью 24 ч, с клинически значимым бронхорасширяющим действием уже как минимум через 1 час после введения и без признаков тахифилаксии (Aubier et al., 2005). В исследовании Rennard's (Rennard et al., 2008) 635 пациентов с ХОБЛ от умеренной до тяжелой степени получали индакатерол в дозе  50, 100, 200 или 400 мкг один раз в день при помощи MDDPI, либо индакатерол 400 мкг один раз в день при помощи SDDPI или плацебо. Индакатерол во всех исследованных дозах вызывал статистически значимое дозозависимое улучшение ОФВ1 по сравнению с плацебо, начиная с 5 мин после введения первой дозы в первый день 7-дневного периода лечения. Дозозависимое увеличение ОФВ1 при лечении индакатерол наблюдали в первую временную точку (5 мин) и во все последующие точки с 1 по 7 день (P<0,05 по сравнению с плацебо, все дозы). Эффект от лечения сохранялся на протяжении 24-ч интервала между дозированием, и повышение ОФВ1 в конце интервала между дозами после введения препарата в дозах 200 и 400 мкг в день было классифицировано как клинически значимое. Форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) и форсированный экспираторный поток при 25–75% ФЖЕЛ также значимо улучшались под влияние индакатерола по сравнению с плацебо, уменьшалась необходимость использования средств купирования приступа. В течение продленного срока (в режиме открытого исследования) с участием 263 пациентов влияние индакатерола на ОФВ1 было сходным с эффектом тиотропия бромида.

Безопасность и переносимость однократного в день введения индакатерола в двух дозах (400 и 800 мкг) в течение 28-дневного периода сравнивали с плацебо у пациентов с ХОБЛ средней тяжести. (Beier et al., 2007). Прием индакатерола один раз в день в дозах до 800 мкг хорошо переносился и в целом обладал хорошим профилем безопасности. Безопасность индакатерола в любой исследованной дозе статистически не отличалась от плацебо. Поскольку доза 800 мкг составляет 2-4 терапевтические дозы, предложенные ранними исследованиями, эти результаты могут указывать на то, что широта терапевтического действия индакатерола выше, чем считалось ранее.

 

GSK159797 (TD3327) и GSK642444

 

Препараты LABA от GlaxoSmithKline и Theravance перспективные для клинического применения были объединены для разработки общими усилиями. К сожалению, доступная информация скудна и ни одно из разрабатываемых соединений не было официально представлено на научном конгрессе или в литературных источниках. GSK159797 (TD3327), соединение открытое Theravance, и GSK642444, соединение открытое GlaxoSmithKline, по-видимому, являются наиболее перспективными препаратами.

Соединение GSK159797 (TD3327) является агонистом бета-рецепторов ультра длительного действия (ultra-LABA) потенциально для применения один раз в день для терапии астмы и ХОБЛ, но его структура пока не раскрыта. Недавно была запатентована новая высоко стабильная кристаллическая форма производного формотерола в качестве нового LABA, а также процесс его приготовления, композиции, содержащие β2-агонист и способы его использования для терапии заболевания дыхательных путей. Запатентованным соединением по всей видимости является GSK159797 (Matera and Cazzola, 2007).

GSK159797 при однократном ингаляционном введении вызывал необходимое повышение ОФВ1 в течение 25-часового периода регистрации в исследовании с участием 38 пациентов с астмой легкой степени. Препарат хорошо переносился, без увеличения частоты сердечных сокращений (Cazzola et al., 2005). В плацебо-контролируемом перекрестном исследовании был оценен бронхорасширяющий эффект, безопасность и переносимость GSK159797 в нескольких дозах при введении с использованием ингалятора сухих порошков у 20 пациентов с астмой легкой степени (Matera and Cazzola, 2007). Дозы препарата в предполагаемом клиническом диапазоне вызывали клинически значимое повышение ОФВ1 в течение 24 часов, с небольшими изменениями в частоте сердечных сокращений. Через 24 часа после введения GSK159797 в дозах 10 мкг и 20 мкг вызывал скорректированные средние значения прироста ОФВ1 от фона в 460 и 540 мл, соответственно, по сравнению с приростом 130 мл в группе плацебо. Скорректированное относительно плацебо среднее максимальное увеличение ЧСС в течение 26 часового периода измерения составило 1 уд/мин для дозы 10 мкг и 2,7 уд/мин для дозы 20 мкг.

GSK642444 другой ultra-LABA, разрабатываемый GlaxoSmithKline. GSK642444 во всех исследованных дозах (25, 100 и 400 мкг), при введении один раз в день в течение 14 дней у пациентов с астмой, демонстрировал более выраженную бронхорасширяющую активность, чем сальметерол при введении два раза в день, и вызвал нормализованное относительно группы плацебо дозозависимое повышение ОФВ1 от фона на 200 мл в конце 14-го дня лечения. Препарат в двух низких дозах вызывал менее выраженные изменения нормализованной по плацебо средней частоты сердечных сокращений в течение первых 4 часов после введения в 14 день (Anonymous, 2007). Предположительно, GSK642444 обладает потенциально большей широтой терапевтического действия, чем GSK159797 (Anonymous, 2007). Оно будет переходить к следующему этапу 28-дневных исследований в качестве соединения-лидера.

Новые М-холинолитики длительного действия

Некоторое новые LAMAs, такие как аклидиний  (ранее известный как LAS34273), LAS35201, GSK656398 (ранее известный как TD5742), GSK233705, NVA237 (гликопирролат), OrM3, CHF 5407 и QAT370 находятся в стадии разработки (Таблица 2).

Таблица 2 Разрабатываемые М-холинолитики длительного действия

Препарат

Описание

Стадия

Производитель

NVA237 (гликопирролат)

В дозах, равных по эффективности тиотропию, препарат оказывает значительно меньшее влияние на сердечно-сосудистую систему

III

Vectura/Novartis

OrM3

Разработан в форме таблеток для пациентов мало приверженных лечению и тех, кто испытывает трудности с техникой аэрозольной ингаляции

IIb

Merck Research Laboratories

GSK233705

Длительное действие при ингаляционном введении в экспериментах на животных, потенциально пригоден для приема один раз в сутки при ХОБЛ

II

ClaxoSmithKline

аклидиний

При сравнении с другими бронхорасширяющими препаратами in vitro, аклидиний демонстрирует мощную антихолинергическую активность сравнимую как с тиотропием, так и с ипратропием, но с более быстрым началом действия, чем у тиотропия и со значимо большей длительностью, чем у ипратропия, достигающей 24 ч

III

Almirall

CHF 5407

CHF 5407 является антагонистом в отношение М3-рецепторов человека, равным по активности и длительности действия тиотропию, однако в отношение М2-рецепторов его действие менее продолжительно

I

Chiesi

 

В доклинических исследованиях показана селективность аклидиния, большая длительность действия и быстрая элиминация из плазмы (Gavalda et al., 2007; Miralpeix et al., 2007). При сравнении с другими бронхорасширяющими препаратами in vitro, аклидиний демонстрирует мощную антихолинергическую активность сравнимую как с тиотропием, так и с ипратропием, но с более быстрым началом действия, чем у тиотропия и со значимо большей длительностью, чем у ипратропия, достигающей 24 ч (Miralpeix et al., 2007). Результаты I фазы клинических испытаний с однократным введением показали бронхорасширяющее действие аклидиния (Schelfhout et al., 2007). В I фазе испытаний с участием 12 здоровых добровольцев бронхоспазм был вызван метахолиновым тестом и затем купирован аклидинием в одной из трех доз. Аклидиний превосходил плацебо по улучшению специфической проводимости воздухоносных путей. Также аклидиний оказывал статистически значимое и пролонгированное защитное действие в течение 24 ч при сужении просвета воздухоносных путей, вызванном метахолином. В исследовании показана хорошая переносимость аклидиния. Сообщается о головной боли у двух исследуемых, у одного возникли серьезные побочные эффекты, которые не были связаны с исследуемым препаратом. Однократное ингаляционное введение аклидиния вызывало значимый бронхорасширяющий эффект у 17 пациентов с ХОБЛ, в соответствии с результатами фазы IIa клинического исследования (Joos et al., 2007). Результаты исследования показали, что средние значения ОФВ1 и ФЖЕЛ - важные показатели функции легких - были значительно увеличены при всех изученных дозах аклидиния в течение 24-часового периода времени, по сравнению с плацебо. Развитие значительной бронходилатации наблюдали уже через 15 мин после лечения аклидинием, и этот эффект сохранялся по меньшей мере 24 часов.

NVA237 находится на более поздней стадии разработки лекарственного средства, чем аклидиний. Документально подтверждено в экспериментальных условиях, что в дозах, показывающих сходную эффективность, NVA237 продемонстрировал значительно меньшее воздействие на сердечно-сосудистые параметры, чем тиотропий, что может свидетельствовать о потенциальных клинических преимуществах при применении у человека (Cooper et al., 2006). По сути, при ингаляционном введении NVA237 имеет низкую системную абсорбцию, и поэтому не следует ожидать, что его применение будет связано с типичными системными М-холинолитическими побочными эффектами. Это подтверждается отсутствием сухости во рту (классический антимускариновых побочный эффект) при ингаляции NVA237, и позволяет предположить благоприятный профиль безопасности для этого применяемого один раз в день бронходилататора из группы М-холинолитиков (Thomas et al., 2006). VA237 в однократной дозе 480 мкг продемонстрировал быстрое начало бронхорасширяющего действия длительностью до 32 ч после введения у пациентов с обратимой обструктивной болезнью дыхательных путей, что поддерживает возможность приема один раз в сутки (Gunawardena  et al., 2006). В частности, одна доза NVA237 обеспечивает такую же степень бронходилатации как и β2-агонист короткого действия сальбутамол в течение первых 40 мин после приема (Singh et al., 2006). Результаты фазы III большого клинического исследования показали, что этот бронхолитик характеризуется быстрым началом действия (до 5 мин после введения дозы) (Kuna et al., 2007). Сравнение с исходными значениями показало, что введение NVA237 во всех дозах было связано с устойчивым увеличением ОФВ 1 на 2, 7, 14 и 28 дни, что являлось первичной конечной точкой исследования. Однако при сравнении с плацебо только максимальные значения ОФВ1 повышались достоверно P<0.05) во все временных точки после введения NVA237 во всех исследованных дозах; в противоположность этому, конечное значение ОФВ1 (в конце междозового периода) превосходило показатели группы плацебо в 28 день исследования только в группе введения препарата в дозе 120 мкг (P=0.0048). В целом, степень улучшения функции легких при лечении NVA237 сравнима с результатами применения тиотропия.

OrM3 является 4-ацетамидопиперидиновым производным с высокой степенью селективности (120-кратной) к М3-рецепторам по отношению в М2-рецепторам (Lu et al., 2006). Препарат разработан в потенциально более удобной для применения лекарственной форме пероральных таблеток, особенно для пациентов мало приверженных лечению или тех, кто испытывает трудности с приемом ингаляционной терапии. При пероральном введении фармакокинетика OrM3 характеризуется длительным периодом полувыведения (t1/2 составляет 14.20 ч), который теоретически позволяет использовать схему введения препарата 2 раза в день. Действительно, OrM3 демонстрирует значимое дозозависимое улучшение при серийном измерении ОФВ1 и тенденцию к дозозависимосу улучшению субъективных симптомов по сравнению с плацебо (Lu et al., 2006). Однако, в дозах, которые обеспечивают меньшую эффективность, чем у ипратропия, частота развития дозозависимых и обусловленных механизмом действия побочных эффектов OrM3 превышает уровень, наблюдаемый при лечении ипратропием (Lu et al., 2006).

CHF 5407 является антагонистом в отношение М3-рецепторов человека, равным по активности и длительности действия тиотропию, однако в отношение М2-рецепторов его действие менее продолжительно (Patacchini et al., 2007). В опытах на анестезированных морских свинках, вызванный ацетилхолином (ACh) бронхоспазм дозозависимо снижался при интратрахеальном введении CHF5407, который был в 2-3 раза более эффективным, чем тиотропий и ипратропий (Patacchini et al., 2007). Исследования, выполненные на бодрствующих морских свинках с использованием метода плетизмографии всего тела, показали, что ингаляционное введение CHF5407 предотвращало вызванный ACh бронхоспазм в течение 24 часов, как и тиотропий, тогда как длительность действия ипратропия составила 5 ч (Villetti et al., 2007).

 

Новые комбинации β-агонистов длительного действия и М-холинолитиков длительного действия, находящиеся в стадии разработки

 

Бронхорасширяющие средства по-прежнему занимают центральное место в симптоматическом лечении ХОБЛ и астмы (Celli and MacNee, 2004; National Asthma Education and Prevention Program, 2007; Rabe et al., 2007; Bateman et al., 2008). По этой причине, в настоящее время считается, что полезно разрабатывать ингаляторы, содержащие комбинацию бронхолитиков длительного действия различных фармакологических классов для того, чтобы упростить режим приема препаратов, насколько это возможно.

Несколько недавних клинических исследований показали, что совместное применение LABA и тиотропия давало статистически и клинически значимые улучшения симптомов ХОБЛ по сравнению с каждым препаратом по отдельности (Cazzola et al., 2004a, 2004b; van Noord et al., 2005, 2006; Vogelmeier et al., 2006; Tashkin et al., 2008), или комбинации LABA/ICS (Rabe et al., 2008). Более того комбинация LABA и LAMA более эффективна по снижению частоты обострений, чем лечение одним бронхолитиком (Arievich et al., 2006). С другой стороны, долгосрочное клиническое исследование, the Canadian Optimal Management Trial, показало отсутствие клинических преимуществ добавления тиотропия к сальметеролу (Aaron et al., 2007). Таким образом, требуются дальнейшие долгосрочные исследования для того, чтобы определить имеет ли комбинация LABA и LAMA реальные клинические преимущества.

Анализируя перечисленные выше исследования следует учитывать, что возможно тип LABA, включенного в комбинацию с тиотропием, может оказывать влияние на результат и что, вероятно, наличие в комбинации формотерола, а не сальметерола, может оказать лучший эффект Это может быть вероятной причиной того, что несколько компаний осуществляют попытки разработать фиксированные комбинации с LAMA и формотеролом (Cazzola and Matera, 2006) (Таблица 3). Тем не менее, клинические исследования, изучающие эффекты ингаляционного введения комбинации тиотропий и сальметерола у пациентов с ХОБЛ, по-прежнему продолжаются (Cazzola and Matera, 2006)

Таблица 3 – Комбинации LABA и LAMA в стадии разработки

Комбинация

Описание

Стадия

Разработчик

Формотерол + тиотропий

комбинация бета-агониста с тиотропием превосходит оба препарата в моноварианте

Разработка лекформы для небулайзера

Novartis, Boehringer Ingelheim, Dey

Сальметерол + тиотропий

комбинация бета-агониста с тиотропием превосходит оба препарата в моноварианте

Фаза 3

Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline

Кармотерол + тиотропий

на фоне тиотропия в неэффективных дозах значения ED50 кармотерола значительно снижалась в 5-30 раз, в зависимости от провоцирующего агента

Доклиника

Chiesi

Индакатерол + NVA237 (QVA149)

Детальный статус не раскрыт

Фаза 2

Novartis/Sosei/Vectura

GSK159797+GSK233705

Детальный статус не раскрыт

Доклиника

Theravance/ GlaxoSmithKline

GSK961081

М-холинолитик/бета2-агонист

Фаза 2

GlaxoSmithKline

 

Недавно, Rossoni et al. (2007) предоставили, в экспериментальных условиях, явные доказательства позитивного взаимодействия между тиотропием и кармотеролом в контроле бронхоспазма, вызванного различными провоцирующими агентами (включая анафиликтическую реакцию) у морских свинок. В частности, в на фоне тиотропия в неэффективных дозах значения ED50 кармотерола значительно снижалась в 5-30 раз, в зависимости от провоцирующего агента. Интересно, что даже те параметры, которые напрямую не связаны с расслаблением гладких мышц воздухоносных путей, такие как выброс тромбоксана А и время его сохранения, были значимо модифицированы этой комбинацией Эти данные позволяют предположить, что комбинация кармотерола и тиотропия отражает новое терапевтическое направление для пациентов, страдающих повышенным сопротивлением дыхательных путей

Индакатерол также разрабатывается в составе комбинации (QVA149) в фиксированных дозах с препаратом NVA237 (Matera and Cazzola, 2007). Другой возможной альтернативой является комбинация GSK159797 с новым LAMA GSK233705, которая разрабатывается для приема один раз в день при ХОБЛ (Cazzola and Matera, 2006).

Несколько компаний выбрали другой подход и разрабатывают димерные молекулы, в которых бивалентный механизм действия, включающий М-холинолитическое и β2-адерномиметическое действие, заключен в единой молекуле, или так называемый бронхолитик М-антагонист/β2-агонист двойного действия (MABA)  (Fitzgerald and Fox, 2007 В этих молекулах М3-антагонист и β2-агонист ковалентно связаны различными химическим линкерами, структура которых, по-видимому, не критична для сохранения обоих типов активности. Естественно, этой молекуле не требуется одновременно взаимодействовать с М3 и β2 рецепторами. В I фазе двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с одно- и многократными дозированием с участием здоровых добровольцев GSK961081 в целом был хорошо переносим и оказывал доказанное бронхорасширяющее действие в течении 24 ч после однократного приема и после 7-дневного курса лечения, в результате чего исследование препарата перешло в фазу II. Производные бицикло[2.2.1]гепт-7-ил-амина являются другой группой перспективных MABA в стадии разработки.

 

Новые комбинации β-агонистов длительного действия с ICSs в стадии разработки

 

Поскольку комбинированная терапия ICS и LABA в настоящее время считается стандартом лечения пациентов с ХОБЛ или астмой тяжелой и очень тяжелой степени, имеется фактическая заинтересованность в разработке схемы лечения с приемом препаратов один раз в день, опять же для упрощения терапии и увеличения длительности бронхорасширяющего эффекта. Знания о том, что новые ICS, такие как циклесонид и моментазон, которые можно принимать один раз в день, разрабатываются или уже разработаны, способствуют разработке новых  ультра длительных LABA с таким же режимом дозирования (Cazzola and Matera, 2006)(Таблица 4).

Таблица 4 Комбинированная терапия с использованием ICS и ультра длительных LABA в стадии разработки

Комбинация

Описание

Стадия

Разработчик

Кармотерол + будесонид

В два раза более активна, чем комбинация формотерол/будесонид

Доклиника

Chiesi

Индакатерол + мометазон (QMF 149)

Предназначен для однократного приема в день

Фаза 3

Novartis

 

В научной литературе зарегистрировано позитивное взаимодействие кармотерола и будесонида по влиянию на бронхоспазм, вызванный ацетальдегидом у морских свинок (Rossoni et al., 2005). Интересно, что комбинация кармотерол/будесонид была в два раза более эффективна чем комбинация формотерол/будесонид. Эти наблюдения позволяют предположить, что кармотерол/будесонид, за счет оптимизации положительных фармакологических свойств друг друга, могут представлять собой новую фиксированную комбинацию для терапии астмы и ХОБЛ.

Комбинации, содержащие формотерол и ICS для приема один раз в день моментазон или комбинация формотерола и циклесонида, в едином устройстве для ингаляции находятся в стадии разработки (Fitzgerald and Fox, 2007). Комбинированные средства нового поколения для однократного приема, состоящие из нового ICS длительного действия GSK685698 и GSK159797 проходят вторую фазу клинических испытаний. В отношение GSK685698 получены доказательства его большей активности и  применимости для дозирования один раз в день, чем у существующих препаратов (Matera and Cazzola, 2007). В другом ингаляционном средстве планируется скомбинировать индакатерол с мометазоном или индакатерол с QAE397, новым кортикостероидом, проходящим вторую фазу клинических испытаний для лечения астмы (Matera and Cazzola, 2007).

Комбинации β-агонистов длительного действия, LAMAs и ICSs +

Очевидно, что разработка комбинаций двойного действия ultra-LABA+LAMA для приема один раз в день может служить основой для улучшенной "тройной терапии" за счет получения единой лекарственной формы с новыми ICSs (Cazzola and Matera, 2006). Потенциально эти терапевтические подходы, предусматривающие однократное в день введение препаратов, должны упростить схемы лечения пациентов и таким образом возможно увеличить приверженность к лечению.

Результаты применения этого подхода были изучены в трех исследованиях(Aaron et al., 2007; Cazzola et al., 2007; Singh et al., 2008). Несомненно, тройная комбинация обеспечивает более выраженное улучшение функции легких, улучшение качества жизни и снижение частоты госпитализаций, но не влияла на частоту обострений, степень контроля симптомов или использование средств купирования приступа. В тех двух работах с тиотропием комбинировали сальметрол и флутиказон, которые применяют два раза в день. Интересно было бы изучить, будут ли тройные комбинации для приема один раз в день, состоящие из ultra-LABA, LAMA и ICS, обладать клиническими преимуществами над монотерапией с точки зрения результатов лечения, важных для пациента (качество жизни).

Такая комбинация как индакатерол с NVA237 и моментазоном кажется возможной (Fitzgerald and Fox, 2007).

Комбинации β-агонистов длительного действия, LAMAs и новых противовоспалительных средств

Разработка комбинаций двойного действия ultra-LABA+LAMA для приема один раз в день может также служить основой для улучшенной тройной терапии за счет получения единой лекарственной формы с новыми противовоспалительными средствами, такими как ингаляционные ингибиторы фосфодиэстеразы 4 типа (PDE4), это позволит оказать тройное взаимодополняющее терапевтическое воздействие  на пациентов с астмой и, в основном, ХОБЛ (Cazzola and Matera, 2006; Fitzgerald and Fox, 2007).

Ожидается, что первой из таких комбинаций будет ингаляционный ингибитор PDE4 тофимиласт (проходит фазу 2) с LAMA (вероятно, тиотропий) и затем, вероятно) с MABA (Fitzgerald and Fox, 2007).

Интересно, что в недавнем исследовании был изучен аддитивный эффект перорального приема теофиллина у пациентов со стабильной ХОБЛ, которое получали тиотропий и формотерол (Cazzola and Matera, 2007). Его результаты ставят под вопрос необходимость добавления теофиллина в схему лечения стабильной ХОБЛ у пациентов, которые уже получают два бронхолитика длительного действия также указывают на возможность благоприятного эффекта теофилина у некоторых из них, поскольку наблюдалось симптоматическое улучшение.

Заключение

Бронхорасширяющие средства по-прежнему занимают центральное место в симптоматическом лечении ХОБЛ и астмы. Мы уверены, что прием бронхолитика один раз в день может быть значимым  преимуществом с точки зрения удобства и, возможно, приверженности к лечению, приводящим в целом к улучшению результатов лечения пациентов с астмой и ХОБЛ. Рамки возможностей по разработке нового фармацевтического продукта со свойствами бронхолитика длительного действия ограничены лишь медицинской необходимостью и вопросами маркетинга. На современном этапе общепризнанным является мнение о том, что полезно разрабатывать ингаляторы, содержащие комбинацию бронхолитиков длительного действия различных фармакологических классов для того, чтобы упростить режим приема препаратов, насколько это возможно. Экспериментальные подходы к лечению ХОБЛ и астмы, затронутые в работе, дают обнадеживающие результаты. Очевидно, что разработка комбинаций двойного действия ultra-LABA+LAMA для приема один раз в день может служить основой для улучшенной "тройной терапии" за счет получения единой лекарственной формы с новыми ICS это позволит оказать тройное взаимодополняющее терапевтическое воздействие на пациентов с ХОБЛ и астмой. В любом случае, разработка комбинаций двойного действия ultra-LABA+LAMA для приема один раз в день может также служить основой для улучшенной тройной терапии за счет получения единой лекарственной формы с новыми противовоспалительными средствами такими как ингибиторы PDE4.

 

Сокращения

ACh ацетилхолин

COPD хроническая обструктивная болезнь легких

FEF25−75 форсированный экспираторный поток при 25–75% ФЖЕЛ

FEV1 объем форсированного выдоха за первую секунду

FVC форсированная жизненная емкость

HFA гидрафторалкан

ICS ингаляционный кортикостероид

LABA агонист β2-адренорецепторов длительного действия

LAMA М-холинолитик длительного действия

MABA М-холинолитик/β2-агонист двойного дейсвтия

MDDPI многодозовый ингалятор сухих порошков

MDI дозированный аэрозольный ингалятор (баллончик)

PDE фосфодиэстераза

SDDPI однодозовый ингалятор сухих порошков

Литература

Aaron SD, Vandemheen KL, Fergusson D, Maltais F, Bourbeau J, Goldstein R, et al. Tiotropium in combination with placebo, salmeterol, or fluticasone-salmeterol for treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized trial. Ann Intern Med. 2007;146:545–555.

Acerbi D, Brambilla G, Kottakis I. Advances in asthma and COPD management: delivering CFC-free inhaled therapy using Modulite technology. Pulm Pharmacol Ther. 2007;20:290–303.

Anonymous Theravance, Inc. (THRX) Announces Positive Results of Clinical Program in Beyond Advair Collaboration 2007. Available at:Accessed 27 December 2007.

Arievich H, Potena A, Fonay K, Vogelmeier CF, Overend T, Smith J, et al. Formoterol given either alone or together with tiotropium, reduces the rate of exacerbations in stable COPD patients. Eur Respir J. 2006;28:430s.

Aubier M, Duval X, Knight H, Perry S, Majumdar T, Kaiser G, et al. Indacaterol, a novel once-daily β2-agonist, is effective and well tolerated on multiple dosing in patients with mild-to-moderate COPD. Eur Respir J. 2005;26:287s.

Barnes PJ. The role of anticholinergics in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Med. 2004;117 Suppl 12A:24S–32S.

Bateman ED, Hurd SS, Barnes PJ, Bousquet J, Drazen JM, FitzGerald M, et al. Global strategy for asthma management and prevention: GINA executive summary. Eur Respir J. 2008;31:143–178.

Battram C, Charlton SJ, Cuenoud B, Dowling MR, Fairhurst RA, Farr D, et al. In vitro and in vivo pharmacological characterization of 5-[(R)-2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1H-quinolin-2-one (indacaterol), a novel inhaled β2 adrenoceptor agonist with a 24-h duration of action. J Pharmacol Exp Ther. 2006;317:762–770.

Beeh KM, Derom E, Kanniess F, Cameron R, Higgins M, van As A. Indacaterol, a novel inhaled β2-agonist, provides sustained 24-h bronchodilation in asthma. Eur Respir J. 2007;29:871–878.

Beier J, Chanez P, Martinot JB, Schreurs AJ, Tkácová R, Bao W, et al. Safety, tolerability and efficacy of indacaterol, a novel once-daily β2-agonist, in patients with COPD: a 28-day randomised, placebo controlled clinical trial. Pulm Pharmacol Ther. 2007;20:740–749.

Bender BG. Overcoming barriers to nonadherence in asthma treatment. J Allergy Clin Immunol. 2002;6 Suppl:S554–S559.

Brookman LJ, Knowles LJ, Barbier M, Elharrar B, Fuhr R, Pascoe S. Efficacy and safety of single therapeutic and supratherapeutic doses of indacaterol versus salmeterol and salbutamol in patients with asthma. Curr Med Res Opin. 2007;23:3113–3122.

Brown AD, Bunnage ME, Glossop PA, James K, Jones R, Lane CA, et al. The discovery of long acting β2-adrenoreceptor agonists. Bioorg Med Chem Lett. 2007;17:4012–4015.

Campbell LM. Once-daily inhaled corticosteroids in mild to moderate asthma: improving acceptance of treatment. Drugs. 1999;58 Suppl 4:25–33.

Cazzola M, Andò F, Santus P, Ruggeri P, Di Marco F, Sanduzzi A, et al. A pilot study to assess the effects of combining fluticasone propionate/salmeterol and tiotropium on the airflow obstruction of patients with severe-to-very severe COPD. Pulm Pharmacol Ther. 2007;20:556–561.

Cazzola M, Centanni S, Santus P, Verga M, Mondoni M, di Marco F, et al. The functional impact of adding salmeterol and tiotropium in patients with stable COPD. Respir Med. 2004a;98:1214–1221.

Cazzola M, Di Marco F, Santus P, Boveri B, Verga M, Matera MG, et al. The pharmacodynamic effects of single inhaled doses of formoterol, tiotropium and their combination in patients with COPD. Pulm Pharmacol Ther. 2004b;17:35–39.

Cazzola M, Matera MG. Long-acting bronchodilators are the first-choice option for the treatment of stable COPD. Chest. 2004;125:9–11.

Cazzola M, Matera MG. The effective treatment of COPD: anticholinergics and what else. Drug Discov Today: Ther Strateg. 2006;3:277–286.

Cazzola M, Matera MG. The additive effect of theophylline on a combination of formoterol and tiotropium in stable COPD: a pilot study. Respir Med. 2007;101:957–962.

Cazzola M, Matera MG, Lõtvall J. Ultra long-acting β2-agonists in development for asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Expert Opin Investig Drugs. 2005;14:775–783.

Celli BR, MacNee W. ATS/ERS task force. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J. 2004;23:932–946.

Chiesi Farmaceutici Investigator's brochure: CHF 4226 2004(data on file)

Chuchalin AG, Tsoi AN, Richter K, Krug N, Dahl R, Luursema PB, et al. Safety and tolerability of indacaterol in asthma: a randomized, placebo-controlled 28-day study. Respir Med. 2007;101:2065–2075.

Claxton AJ, Cramer J, Pierce CA. A systematic review of the associations between dose regimens and medication compliance. Clin Ther. 2001;23:1296–1310.

Cooper N, Walker I, Knowles I. NVA237 and tiotropium bromide demonstrate similar efficacy in an anesthetized rabbit model of methacholine-induced bronchoconstriction. NVA237 demonstrates a reduced systemic pharmacological effect on cardiovascular parameters. Proc Am Thor Soc. 2006;3:A117.

Fitzgerald MF, Fox JC. Emerging trends in the therapy of COPD: bronchodilators as mono- and combination therapies. Drug Discov Today. 2007;12:472–478.

Gavalda A, Miralpeix M, Ramos I, Vilella D, Sentellas S, Alberti J, et al. Aclidinium bromide, a novel muscarinic receptor antagonist combining long residence at M3 receptors and rapid plasma clearance. Eur Respir J. 2007;30:209s.

Gunawardena KA, Wild RN, Kirkpatrick J, Snape SD. NVA237, a once-daily antimuscarinic, demonstrates sustained bronchodilation and is well tolerated in patients with reversible obstructive airways disease. Proc Am Thor Soc. 2006;3:A117.

Haeussermann S, Acerbi A, Brand P, Poli G, Meyer T. Lung deposition of carmoterol in healthy subjects, patients with asthma and patients with COPD. Eur Respir J. 2006;28:211s.

Joos G, Schelfhout V, Kanniess F, Ludwig-Sengpiel A, Garcia Gil E, Massana Montejo E. Bronchodilator effects of aclidinium bromide, a novel long-acting anticholinergic, in COPD patients: a phase II study. Eur Respir J. 2007;30:210s.

Kikkawa H, Kanno K, Ikezawa K. TA-2005, a novel, long-acting and selective β2-adrenocepter agonist: characterization of its in vivo bronchodilating action in guinea pigs and cats in comparison with other β2-agonists. Biol Pharm Bull. 1994;17:1047–1052.

Kikkawa H, Naito K, Ikezawa K. Tracheal relaxing effects and β2-selectivity of TA-2005, a newly developed bronchodilating agent, in isolated guinea-pig tissues. Jpn J Pharmacol. 1991;57:175–185.

Kottakis I, Nandeuil A, Raptis H, Savu A, Linberg SE, Woodcock AA. Efficacy of the novel very long-acting β2-agonist carmoterol following 7 days once daily dosing: comparison with twice daily formoterol in patient with persistent asthma. Eur Respir J. 2006;28:665s.

Kuna P, Vinkler I, Overend T, Snape S, Tansley R. Efficacy and tolerability of NVA237, a once daily long-acting muscarinic antagonist, in COPD patients. Eur Respir J. 2007;30:354s.

LaForce C, Alexander M, Deckelmann R, Fabbri LM, Aisanov Z, Cameron R, et al. Indacaterol provides sustained 24 h bronchodilation on once-daily dosing in asthma: a 7-day dose-ranging study. Allergy. 2008;63:103–111.

Lipworth BJ, Grove A. Evaluation of partial β-adrenoceptor agonist activity. Br J Clin Pharmacol. 1997;43:9–14.

Lu S, Parekh DD, Kuznetsova O, Green SA, Tozzi CA, Reiss TF. An oral selective M3 anticholinergic receptor antagonist in COPD. Eur Respir J. 2006;28:772–780.

Magnussen H, Bugnas B, van Noord J, Schmidt P, Gerken F, Kesten S. Improvements with tiotropium in COPD patients with concomitant asthma. Respir Med. 2008;102:50–56.

Martinez FD. Safety of long-acting β-agonists—an urgent need to clear the air. N Engl J Med. 2005;353:2637–2639.

Matera MG, Cazzola M. Ultra-long-acting β2-adrenoceptor agonists. An emerging therapeutic option for asthma and COPD. Drugs. 2007;67:503–515.

Miralpeix M, Gavalda A, Morcillo E, Cortijo J, Puig J, Ryder H, et al. Assessment of the potency and duration of action of aclidinium bromide in guinea pig isolated trachea in vitro. Eur Respir J. 2007;30:359s.

Naline E, Trifilieff A, Fairhurst RA, Advenier C, Molimard M. Effect of indacaterol, a novel long-acting β2-adrenoceptor agonist, on human isolated bronchi. Eur Respir J. 2007;29:575–581.

Nandeuil A, Kottakis I, Raptis H, Roslan H, Ivanov Y, Woodcock A. Safety and tolerability of the novel very long acting β2-agonist carmoterol given as a 2μg qd dose; 8 days comparison with formoterol and placebo in patients with persistent asthma. Eur Respir J. 2006;28:665s.

National Asthma Education Prevention Program Expert panel report 3 (EPR-3): guidelines for the diagnosis and management of asthma-summary report 2007. J Allergy Clin Immunol. 2007;120 5 Suppl:S94–S138.

Patacchini R, Bergamaschi M, Harrison S, Perillo P, Gigli PM, Janni A, et al. In vitro pharmacological profile of CHF 5407, a potent, long-acting and selective muscarinic M3 receptor antagonist. Eur Respir J. 2007;30:25s.

Rabe KF, Hurd S, Anzueto A, Barnes PJ, Buist SA, Calverley P, et al. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176:532–555.

Rabe K, Timmer W, Sagriotis A, Viel K. Comparison of a combination of tiotropium and formoterol to salmeterol and fluticasone in moderate COPD Chest 2008. doi. doi: 10.1378/chest.07-2138. [Cross Ref]

Rennard S, Bantje T, Centanni S, Chanez P, Chuchalin A, D'Urzo A, et al. A dose-ranging study of indacaterol in obstructive airways disease, with a tiotropium comparison Respir Med 2008. 1021033–1044.1044doi. doi: 10.1016/j.rmed.2008.02.001.   [Cross Ref]

Rodrigo GJ, Nannini LJ. Tiotropium for the treatment of stable chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review with meta-analysis. Pulm Pharmacol Ther. 2007;20:495–502.

Rossoni G, Manfredi B, Razzetti R, Civelli M, Berti F. Positive interaction of the novel β2-agonist carmoterol and tiotropium bromide in the control of airway changes induced by different challenges in guinea-pigs. Pulm Pharmacol Ther. 2007;20:250–257.

Rossoni G, Manfredi B, Mazzetti R, Civelli M, Bongrani S, Berti F. Positive interaction of the ß2-agonist CHF 4226.01 with budesonide in the control of bronchoconstriction induced by acetaldehyde in the guinea-pigs. Br J Pharmacol. 2005;144:422–429. [PMC free article]

Schelfhout V, Joos G, Garcia Gil E, Massana Montejo E. Bronchodilator/bronchoprotective effects of aclidinium bromide, a novel long-acting anticholinergic: a phase I study. Eur Respir J. 2007;30:356s.

Sin DD, Man SF. Corticosteroids and adrenoceptor agonists: the compliments for combination therapy in chronic airways diseases. Eur J Pharmacol. 2006;533:28–35.

Singh D, Brooks J, Hagan G, Cahn T, O'Connor B. Triple therapy with salmeterol/fluticasone propionate and tiotropium bromide versus individual components in moderate to severe COPD Thorax 2008. doi. doi: 10.1136/thx.2007.087213. [Cross Ref]

Singh D, Corris PA, Snape SD. NVA237, a once-daily inhaled antimuscarinic, provides 24-h bronchodilator efficacy with comparable bronchodilation to albuterol in patients with moderate-to-severe COPD. Proc Am Thor Soc. 2006;3:A113.

Sturton RG, Trifilieff A, Nicholson AG, Barnes PJ. Pharmacological characterization of indacaterol, a novel once daily inhaled β2 adrenoceptor agonist, on small airways in human and rat precision-cut lung slices. J Pharmacol Exp Ther. 2008;324:270–275.

Tamura G, Ohta K. Adherence to treatment by patients with asthma or COPD: comparison between inhaled drugs and transdermal patch. Respir Med. 2007;101:1895–1902.

Tashkin DP, Littner M, Andrews CP, Tomlinson L, Rinehart M, Denis-Mize K. Concomitant treatment with nebulized formoterol and tiotropium in subjects with COPD: a placebo-controlled trial. Respir Med. 2008;102:479–487.

Thomas R, Eltringham E, Tansley R, Snape S. Low systemic exposure of NVA237, an inhaled once-daily antimuscarinic bronchodilator, in healthy human volunteers. Proc Am Thor Soc. 2006;3:A725.

van Noord JA, Aumann JL, Janssens E, Smeets JJ, Verhaert J, Disse B, et al. Comparison of tiotropium once daily, formoterol twice daily and both combined once daily in patients with COPD. Eur Respir J. 2005;26:214–222.

van Noord JA, Aumann JL, Janssens E, Verhaert J, Smeets JJ, Mueller A, et al. Effects of tiotropium with and without formoterol on airflow obstruction and resting hyperinflation in patients with COPD. Chest. 2006;129:509–517.

Villetti G, Bassani F, Bergamaschi M, Bolzoni PT, Amari G, Del Canale M, et al. In vivo potent and long-lasting bronchodilator activity of muscarinic M3 receptor antagonist CHF5407. Eur Respir J. 2007;30:26s.

Vogelmeier CF, Harari SA, Fonay K, Beier J, Overend T, Till D, et al. Formoterol and tiotropium both improve lung function in stable COPD patients, with some additional benefit when given together. Eur Respir J. 2006;28:429s.

Voss H-P, Donnell D, Bast A. Atypical molecular pharmacology of a new long-acting β2-adrenoceptor agonist, TA-2005. Eur J Pharmacol. 1992;227:403–409.

Yang WH, Martinot JB, Pohunek P, Beier J, Magula D, Cameron R, et al. Tolerability of indacaterol, a novel once-daily beta2-agonist, in patients with asthma: a randomized, placebo-controlled, 28-day safety study. Ann Allergy Asthma Immunol. 2007;99:555–561.

Walters JA, Wood-Baker R, Walters EH. Long-acting β2-agonists in asthma: an overview of Cochrane systematic reviews. Respir Med. 2005;99:384–395.

Wise RA, Tashkin DP. Optimizing treatment of chronic obstructive pulmonary disease: an assessment of current therapies. Am J Med. 2007;120 8 Suppl 1:S4–S13.

Источник информации:

bjp_logo

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1038/bjp.2008.284/full

Перевод коллектив авторов ООО "ИФК "СильверФарм"

 

Комментарии  

 
0 #1 Elisa 14.01.2015 19:30
Loan amounts are according to a percentage of your vehicle's value, like 55 percent.


Feel free to visit my web blog :: title loans: http://www.aixpan.com/?q=node/1438051
Цитировать
 
Яндекс.Метрика
Яндекс цитирования