Молекулярные механизмы комбинированной терапии с ингаляционными кортикостероидами и бета-агонистами длительного действия Печать
Биохимические основы рациональной фармакотерапии

Black JL, Oliver BG, Roth M. Molecular mechanisms of combination therapy with inhaled corticosteroids and long-acting beta-agonists. // Chest. 2009 Oct;136(4):1095-100. Review.

Молекулярные механизмы комбинированной терапии с ингаляционными кортикостероидами и бета-агонистами длительного действия

Абстракт.

Лечение астмы основывается на использовании следующих двух основных классов препаратов: β2-агонисты, как короткого, так и длительного действия; и кортикостероиды (CSs). Хотя свойства каждого класса препаратов детально описаны, их использование в комбинации, доставляемой либо раздельно, либо посредством единого устройства, имеет некоторые очевидные преимущества, имеющие клиническое значение. Выявляются новые и неоднозначные механизмы, лежащие в основе этого взаимодействия. β2-агонисты могут стимулировать глюкокортикоидные рецепторы (GR), способствовать их транслокации в ядро, что приводит к увеличению CS-опосредованной транскрипции генов. В структурных клетках воздухоносных путей, таких как фибробласты и гладкие миоциты, транскрипция данных генов ассоциирована с формированием комплекса между GR и другим фактором транскрипции, "CCAAT enhancer-binding protein", (C/EBP)-α. Гладкомышечные клетки воздухоносных путей больных астмой дефицитны по (C/EBP)-α, этим можно объяснить тот факт, что CSs не ингибируют пролиферацию этих клеток in vitro. Еще предстоит выяснить, может ли эта дефицитность объяснять увеличение массы гладкомышечных элементов в воздухоносных путях пациентов с астмой. β2-агонисты могут ингибировать выброс медиаторов тучными клетками, однако эта реакция подвержена десенситизации, процессу, который могут ингибировать CSs. CSs также увеличивают транскрипцию гена β2-рецептора в легких + и слизистой носа. Эти эффекты CSs уменьшают выраженность сниженной транскрипции β2-рецепторов, которая возникает как следствие длительного введения β2-агонистов. Выявление точных механизмов, лежащих в основе этих эффектов обеспечит рациональное и адресное лечение.

Введение.

Клинические доказательства преимущества комбинированной терапии, состоящей из β2-агонистов длительного действия (LABAs) и ингаляционных кортикостероидов (ICSs) стали очевидны еще в 1990-е. Добавление LABAs в арсенал фармакологических средств для лечения астмы имело ряд достоинств. Во-первых, длительность бронходилатации, главное положительное свойство этих препаратов, особенно для пациентов, испытывавших ночные приступы. Во-вторых, значительно возросла эффективность контроля заболевания, особенно в отношение обострений. В-третьих, синергичный эффект препаратов двух разных классов открывает возможность уменьшения потребности в стероидах (т.е., возможность уменьшения дозы кортикостероидов [CSs] без потери эффективности).[1]

Механизмы, лежащие в основе этих наблюдений, по-прежнему находятся в центре интенсивных исследований. Хотя введение в практику ICSs значительно улучшило эффективность лечения астмы, в результате многих исследований становится очевидно, что улучшение многих параметров легочной функции в результате комбинированной терапии превосходит по выраженности эффект повышенных доз ICSs в монотерапии. Таким образом, исследование  сосредоточено на механизмах действия этих двух классов препаратов и на возможных причинах значительных отличий эффектов комбинаций.(CHEST 2009; 136:1095–1100)

Как работают β2-агонисты?

Осмысление эффектов комбинированной терапии требует понимания механизмов действия каждого класса препаратов. Эти механизмы для β2-агонистов хорошо изучены, поскольку эффекты β2-агонистов короткого действия известны уже многие годы. Основываясь на том, что при приступе астмы главным событием является сужение просвета воздухоносных путей, в основном за счет спазма гладкомышечных элементов, основное значение имеет реакция расслабления гладких миоцитов в ответ на введение β2-агонистов. Расслабление гладких мышц возникает вследствие стимуляции β2-рецепторов на поверхности гладкомышечных клеток воздухоносных путей, стимуляции субъединицы Gsα G-протеин связанного β2-рецептора, стимуляции аденилатциклазы, увеличения уровня циклического аденозинмонофосфата (cAMP, цАМФ) и повышения уровня активности протеинкиназы А (PKA) (Рис. 1).[2] Однако, β2-агонисты могут опосредовать дальнейшие физиологические реакции, включающие стимуляцию β2-рецепторов на тучных клетках, что приводит к подавлению выброса воспалительных медиаторов и к ингибированию выброса белков внеклеточного матрикса (ECM) из фибробластов воздухоносных путей.[3][4] Далее, LABAs снижают депозицию ECM только в комбинации с ICSs . [5] Гладкомышечные клетки воздухоносных путей продуцируют значимое количество белков ECM, этот процесс LABAs не ингибируют. [6] Отсутствие такого эффекта у LABAs важно, поскольку белки ECM, профиль которых в клетках, полученных от пациентов с астмой, нарушен in vitro [7], могут способствовать утолщению стенки воздухоносных путей и увеличению толщины базальной мембраны. В дополнение к этому, вследствие существующего интереса к вопросу структурных изменений тканей при астме, так называемое ремоделирование,  внимание ученых было сфокусировано на том, могут ли β2-агонисты или ICSs модифицировать такие процессы, как увеличение массы гладких мышц, увеличение депозиции ECM, и утолщение базальной мембраны воздухоносных путей. β2-агонисты могут ингибировать пролиферацию гладких мышц воздухоносных путей, но механизм, посредством которого они в моноварианте или в комбинации с ICSs оказывают этот эффект, был определен только в последние несколько лет.[8]

Стимуляция β2-агонистами может приводить к десенситизации, которая возникает посредством разобщения рецептора с аденилатциклазой с последующей интернализацией разобщенного рецептора и его фосфорилированием. Фосфорилирование возникает в результате работы PKA, киназы β-рецептора и нескольких G-протеин связанных киназ рецепторов. Последствием фосфорилирования является связывание с β-аррестином и разобщение рецептора от Gs-белка. β-аррестин может служить своеобразной "подложкой" (скаффолдом) для других белков, таких как фосфодиэстеразы, что может снижать количество доступного цАМФ и таким образом снижать эффект от стимуляции β-рецепторов. Этот процесс относительно кратковременный, но он возникает при избыточном воздействии агонистов, секвестрировании или удалении рецептора с поверхности клетки. В течение этого процесса происходит дефосфорилирование рецептора и его последующее возвращение на поверхность клетки. [9] И наконец, длительное воздействие агониста приводит к понижающей регуляции β2-рецептора, которая происходит из-за снижения транскрипции гена [10]

 inhale_art_4_1

Рисунок 1. β2-агонисты связываются с и активируют β2-адренорецепторы (β2AR). После активации β2AR стимулирующий G-связанный белок (Gs) увеличивает активность аденилатциклазы (AC), которая катализирует выработку цАМФ. В свою очередь, повышение концентрации цАМФ приводит к активации PKA, которая фосфорилирует β2-рецептор и активирует другие сигнальные пути. Длительное лечение β2-агонистами или стероидами приводит к снижению или повышению экспрессии β2AR, соответственно.

 

Как работают ICSs ?

Основное действие ICSs - это модуляция транскрипции множества генов. Большая часть глюкокортикоидных рецепторов (GRs) локализована в цитоплазме. После проникновения в клетку ICSs связываются с GR, которые затем активируются и перемещаются в ядро, где они связываются со специфической последовательностью ДНК, называемой глюкокортикоид отвечающий элемент  (GRE). Результатом этого может быть ингибирование провоспалительных факторов транскрипции или усиление транскрипции противовоспалительных генов. Активация GR также может приводить к взаимодействию с другими внутриклеточными факторами транскрипции, таким как ядерный фактор (NF)-κB. CSs также способны активировать гистон-деацетилазу 2, которая деацетилирует ацетилированный NF-κB, что приводит к выключению активированных воспалительных генов. Что касается эффектов стероидов на другие процессы, отличные от выброса или влияния на воспалительные медиаторы, в ряде исследований была проведена оценка их влияния на процессы, относящиеся к ремоделированию. [5,6] Было показано, что будесонид способен ингибировать выработку фибробластами ECM белков, включая протеогликаны, однако это справедливо не для всех клеток воздухоносных путей. [5] К примеру, Burgess и соавторы [6] обнаружили, что будесонид не ингибировал выброс факторов роста соединительной ткани коллагена или фибронектина из гладкомышечных клеток воздухоносных путей, вне зависимости от того , были ли они получены от пациентов с астмой или без.

Как LABAs влияют на активность CS ?

Kaur и соавторы [11] сообщают, что хотя CSs не оказывали влияли на вызванную β2-агонистом транскрипцию, зависимую от цАМФ отвечающего элемента (CRE-зависимая транскрипция) в клетках воздухоносных путей человека, в то же время GRE-зависимая транскрипция, вызванная CSs, синергично усиливалась LABAs. Это исследование также предоставляет доказательства in vitro наличия у β2-агонистов эффекта уменьшения потребности в стероидах; максимальный GRE-опосредованный ответ в присутствии  β2-агониста был достигнут при существенно меньшей концентрации CS. Сообщается [2] что LABAs могут активировать  сигнальный путь MAPK (митоген-активируемая протеин-киназа. После чего происходит фосфорилирование GR при помощи MAPK , что, по-видимому, сенситизирует их к активации глюкокортикоидами. Однако, эти представления спорны, поскольку фософрилирование посредством MAPK  может ингибировать транслокацию GR в ядро. [2]В некоторых клетках воздухоносных путей, включая фибробласты и гладкие миоциты воздухоносных путей, LABAs , как было показано, активируют GR и усиливают их транслокацию в ядра, считается, что это действие лежит в основе синергизма между LABAs и ICSs.[12][13]

Каково влияние ICSs на функцию β2-рецептора?

Давно известно [14], что CSs влияют на функцию β2-рецептора и это влияние принимает различные формы. Во-первых, CSs могут влиять на количество β2-рецепторов за счет усиления транскрипции гена β2-рецептора и обращения последствий длительного воздействия LABA, которое приводит к снижению транскрипции. [15] Эта функция особенно важна для ингибирования β2-агонистами выброса медиаторов тучных клеток, этот эффект подвержен быстрой десенситизиции. [16] Однако, в некоторых случаях ICSs не предотвращают потерю эффективности β2-агонистов, так например происходит когда сальметерол вводится для защиты от холинергического бронхоспазма. [17] Во-вторых, ICSs могут усиливать эффективность сопряжения между β2-рецептором и стимулирующей субъединицой рецептора G-белка, Gs. Таким образом, ICSs усаливают активность аденилатциклазы в ответ на стимуляцию β-рецептора; стало быть, уровень цАМФ также возрастает. В-третьих, ICSs снижают концентрацию провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-1β, который может приводить к снижению реактивности гладкомышечных клеток воздухоносных путей человека к изопреналину, этот эффект опосредован разобщением β2-рецепторов и индуцированной Gs-белками активации аденилатциклазы. [18] В дополнение к этому, β2-агонисты повышают жизнеспособность эозинофилов, тогда как CSs обладают обратным эффектом. Оба они опосредованы влиянием на апоптоз. [19,20]

Как ICSs и LABAs действуют совместно, ингибируя реактивность воздухоносных путей?

В 2002, Roth и соавторы исследовали эффект ICSs и LABAs в моноварианте и в комбинации на пролиферацию здоровых гладких миоцитов воздухоносных путей. [13] Явный антипролиферативный эффект был результатом стимуляции двух факторов транскрипции, а именно, GR и C/EBP-α (связывающий белок CCAAT энхансера), обоими классами препаратов. GR и C/EBP-α формировали комплекс, который перемещался в ядро. Нисходящая последовательность сигнальных событий в клетке происходила за счет стимуляции гена p21(waf1/Cip1). Комбинированные препараты обладали синергичным влиянием на транскрипционную активность, на которую LABAs и ICSs в низких концентрациях (в данном случае, формотерол и будесонид, соответственно) не оказывали эффекта в моноварианте. Хотя эти наблюдения согласуются с представлениями о повышении эффективности препаратов in vitro, сложно представить, как влияние на пролиферацию гладких мышц (исходя из условия чтобы масса мышц снижалась) может иметь положительный эффект in vivo в течение относительно короткого временного отрезка, наблюдаемого в клинических условиях. В дополнение, если этот механизм (т.е., усиленное перемещение GR в ядра как результат активации и связывания с LABAs) имеет место in vivo, сложно понять, как какие-то GR могут оставаться в цитоплазме клеток у пациентов, получающих очень высокие дозы ICSs , когда предположительно все GR уже должны находиться в ядрах. Более того, если формотерол в моноварианте вызывает перемещение глюкокортикоидов, не ясно, почему LABAs не проявляют противовоспалительных эффектов, когда они применяются в  монотерапии. [21] Так или иначе, идея о том, что активируемые LABA GR (так называемое лиганд-независимое связывание) и образующийся комплекс с C/EBP-α лежат в основе увеличения интенсивности ответа, является привлекательной, особенно в свете недавнего сообщения Roth и соавторов, которые сравнили эффекты ICSs на гладкомышечные клетки воздухоносных путей, полученные от пациентов с астмой и без нее. [22] Тогда как ICSs  ингибировали пролиферацию гладких миоцитов воздухоносных путей от пациентов без астмы, в случае клеток, полученных от астматиков, такого эффекта не наблюдали. Отсутствие антипролиферативного  эффекта было связано с отсутствием или дефицитом C/EBP-α в клетках от пациентов с астмой. Отклонение в концентрации C/EBP-α было специфичным для гладких мышц, потому как уровни белка в лимфоцитах периферической крови, полученных от пациентов с астмой или без нее, не различались. [22] Снижение концентрации C/EBP-α может помочь объяснить  и другое свойство гладких миоцитов у пациентов с астмой, а именно, усиление пролиферации, установленное в результате многих исследований. [23,24] Важно отметить, что ICSs ингибируют выброс интерлейкина-6 обоими типами клеток, этот эффект не зависит от присутствия C/EBP-α. Таким образом, сигнальные пути, активируемые ICSs, различаются в зависимости от физиологических условий в эксперименте. Можно выдвинуть гипотезу о том, что внутриклеточные молекулярные события специфичны для каждого класса препаратов. Можно предположить, что GR, активируемые ICSs , функционируют в следующих трех направлениях: два активных GRs формируют димер и связываются с GRE, таким образом ингибируя транскрипцию провоспалительных генов; GR димер может также конкурировать с действием NF-κB и уменьшать ацетилирование гистонов; или отдельная молекула активного GR связывается при помощи своего "цинкового пальца" с другими факторами транскрипции, такими как C/EBPs, и осуществляет различные функции (Рис 2).

Дальнейшие исследования были сфокусированы на нозоспецифичной (характерной для конкретной болезни) природе отклонений в концентрации C/EBP-α. [25]Так вот, в тканях и клетках, полученных от пациентов с другими респираторными заболеваниями, включая ХОБЛ, снижение концентрации C/EBP-α не было очевидным.

Помимо усиления активации и транслокации GR, LABAs могут потенцировать действие ICSs при помощи других механизмов. Nie и соавторы обнаружили, что LABAs вместе с ICSs могут подавлять экспрессию  эотаксина, важнейшего хемокина в патофизиологии астмы , посредством селективного ингибирования ацетилирования гистона H4 и связывания NF-κB с промоутером эотаксина. [26] В этом случае, эффект препаратов двух классов в комбинации был скорее аддитивным, чем синергичным.

Хотя большинство из представленных механизмов взаимодействия между ICSs и LABAs затрагивают события, связанные с транскрипцией, посттрансляционные биохимические пути также могут играть определенную роль. Повышение концентрации цАМФ может приводить к стабилизации информационной РНК, что приводит к увеличению количества GR . В дополнение к этому, мощное влияние глюкокортикоидов на индукцию MAPK-фосфатазы, которая потом дефосфорилирует (и таким образом инактивирует) MAPK, может приводить к посттрансляционной регуляции провоспалительных генов. [27]

 inhale_art_4_2

Рисунок 2

Активируемые стероидами GR могут функционировать в следующих трех направлениях два активных GRs формируют димер и связываются с GRE, таким образом ингибируя транскрипцию провоспалительных генов; GR димер может также конкурировать с действием NF-κB и уменьшать ацетилирование гистонов; или отдельная молекула активного GR связывается при помощи своего "цинкового пальца" с другими факторами транскрипции, такими как C/EBPs, и осуществляет различные функции.

 

Исследования in vivo

Доказательства взаимодействия между ICSs и LABAs также происходят из результатов исследований in vivo с участием здоровых некурящих добровольцев и пациентов с астмой средней тяжести. Usmani и соавторы продемонстрировали активацию GR в эпителиальных клетках, полученных из мокроты, после введения как ICSs так и LABAs, и комбинация препаратов превосходила стероид в моноварианте по способности увеличивать транслокацию GR в ядро. [28] Выброс воспалительных медиаторов из клеток, изолированных из мокроты, также снижался под воздействием комбинации беклометазона дипропионата и формотерола, этот эффект был связан с повышением количества β2-рецепторов и более выраженной транслокацией GR. [29]

Успехом комбинированной терапии LABAs и ICSs было то, что были разработаны ингаляторы с комбинированными препаратами в фиксированном дозовом соотношении, содержащие либо  флутиказон в комбинации с  сальметеролом или будесонид в комбинации с  формотеролом. [30,31] Их клиническое использование связано с определенными преимуществами. Во-первых,  многие пациенты не расположены принимать профилактические лекарственные средства (кортикостероиды), предпочитая многократное введение бронхолитика. Использование единого ингалятора гарантирует, что кортикостероид не будет исключен из схемы лечения. Во-вторых, использование единого ингалятора дает значительное преимущество в цене, равно как и обеспечивает лучшую приверженность лечению. В-третьих, широкомасштабные клинические исследования (т.е., Single Inhaler for Maintenance and Relief Therapy – «Разработка единого ингалятора для поддерживающей терапии и курирования приступа», SMART) показали, что комбинация формотерола и будесонида в едином ингаляторе может использоваться как для поддерживающей терапии, так и для купирования приступа и это соответствует наблюдениям, что бронхорасширяющий эффект, вызываемый формотеролом, является быстрым и продолжительным. [32] Кроме того, при использовании единого ингалятора наблюдается заметное снижение частоты обострений, которое достигается при меньших дозах CSs.

Комбинированная терапия также широко используется в лечении ХОБЛ. В большом мультицентровом исследовании с 2007 года сальметерол в комбинации с флутиказоном в сравнении с плацебо не увеличивал общий уровень смертности, оцениваемый в течение 3 лет, что было первичной конечной точкой исследования. [33] Однако, комбинированная схема лечения превосходила и монотерапию и плацебо по показателям частоты обострений и общего состояния здоровья, оцениваемого по респираторному опроснику St. George. Интересно, что побочные эффекты со стороны зрения и костной системы не увеличивались в группе комбинированной терапии, что могло указывать на то, что синергичное действие, наблюдаемое в воздухоносных путях в ответ на комбинированное лечение, не отражалось на системных эффектах вне легких. В наших исследованиях молекулярных механизмов, лежащих в основе усиления эффекта комбинаций LABA и ICS, мы не обнаружили, что дефицит или полное отсутствие C/EBP-α белка, которое мы наблюдали в гладких миоцитах больных астмой, выявляется и у добровольцев с ХОБЛ. [22,25] Поэтому возможно, что механизм увеличения клинической эффективности комбинированных препаратов различен при этих двух заболеваниях.

Главная причина обострений ХОБЛ это вирусная инфекция. Результаты двух in vitro исследований, релевантных этой причине обострений, показывают, что комбинированная терапия демонстрирует синергичное или аддитивное влияние на вирус-опосредованный выброс хемокинов эпителиальными клетками. [34,35] Однако, эти наблюдения не объясняют данные об относительной нечувствительности вызванных вирусом обострений к обычной терапии. [36,37]

В заключение, LABAs и ICSs каждый обладают полезными фармакологическими свойствами с точки зрения патофизиологии астмы. Вместе они способны проявлять синергичный или аддитивный эффект, что дает ощутимые преимущества в терапии хронических заболеваний легких. Остается сфокусировать дальнейшие исследования на выявлении четких механизмов, лежащих в основе этих эффектов, чтобы терапия могла базироваться на полностью рациональной основе.[27]

Литература.

 

  1. ↵ Barnes PJ (2002) Scientific rationale for inhaled combination therapy with long-acting β2-agonists and corticosteroids. Eur Respir J 19:182–191.
  2. ↵ Adcock IM, Usmani O (2002) Molecular interactions between glucocorticoids and long-acting β2-agonists. J Allergy Clin Immunol 110:S261–S268.
  3. ↵ Chong LK, Cooper E, Vardey CJ, et al. (1998) Salmeterol inhibition of mediator release from human lung mast cells by beta-adrenoceptor-dependent and independent mechanisms. Br J Pharmacol 123:1009–1015.
  4. ↵ Goulet S, Bihi MP, Gambazzi F, et al. (2007) Opposite effect of corticosteroids and long-acting β2-agonists on serum- and TGF-β1-induced extracellular matrix deposition by primary human lung fibroblasts. J Cell Physiol 210:167–176.
  5. ↵ Todorova L, Gürcan E, Miller-Larsson A, et al. (2006) Lung fibroblast proteoglycan production induced by serum is inhibited by budesonide and formoterol. Am J Respir Cell Mol Biol 34:92–100.
  6. ↵ Burgess JK, Oliver BG, Poniris MH, et al. (2006) A phosphodiesterase 4 inhibitor inhibits matrix protein deposition in airways in vitro. J Allergy Clin Immunol 1183:649–657.
  7. ↵ Johnson PRA, Burgess JK, Underwood PA, et al. (2004) Extracellular matrix proteins modulate asthmatic airway smooth muscle cell proliferation via an autocrine mechanism. J Allergy Clin Immunol 113:690–696.
  8. ↵ Stewart AG, Tomlinson PR, Wilson JW (1997) β2-adrenoceptor agonist-mediated inhibition of human airway smooth muscle cell proliferation: importance of the duration of β2-adrenoceptor stimulation. Br J Pharmacol 121:361–368.
  9. ↵ Johnson M (2006) Molecular mechanisms of β2-adrenergic receptor function, response, and regulation. J Allergy Clin Immunol 117:18–24.
  10. ↵ Nishikawa M, Mak JC, Barnes PJ (1996) Effect of short- and long-acting β2-adrenoceptor agonists on pulmonary β2- adrenoceptor expression in human lung. Eur J Pharmacol 318:123–129.
  11. ↵ Kaur M, Chivers JE, Giembycz MA, et al. (2008) Long-acting β2-adrenoceptor agonists synergistically enhance glucocorticoid- dependent transcription in human airway epithelial and smooth muscle cells. Mol Pharmacol 73:203–214.
  12. ↵ Eickelberg O, Roth M, Lörx R, et al. (1999) Ligand-independent activation of the glucocorticoid receptor by β2-adrenergic receptor agonists in primary human lung fibroblasts and vascular smooth muscle cells. J Biol Chem 274:1005–1010.
  13. ↵ Roth M, Johnson PRA, Rudiger JJ, et al. (2002) Mechanisms of disease: interaction between glucocorticoids and β2 agonists on bronchial airway smooth muscle cells through synchronised cellular signalling. Lancet 360:1293–1299.
  14. ↵ Johnson M (2004) Interactions between corticosteroids and β2-agonists in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc 1:200–206.
  15. ↵ Mak JC, Hisada T, Salmon M, et al. (2002) Glucocorticoids reverse IL-1β-induced impairment of β-adrenoceptor-mediated relaxation and up-regulation of G-protein-coupled receptor kinases. Br J Pharmacol 135:987–996.
  16. ↵ Chong LK, Suvarna K, Chess-Williams R, et al. (2003) Desensitization of β2-adrenoceptor-mediated responses by short-acting β2-adrenoceptor agonists in human lung mast cells. Br J Pharmacol 138:512–520.
  17. ↵ Yates DH, Kharitonov SA, Barnes PJ (1996) An inhaled glucocorticoid does not prevent tolerance to the bronchoprotective effect of a long-acting inhaled β2-agonist. Am J Respir Crit Care Med 154:1603–1607.
  18. ↵ Shore SA, Laporte J, Hall IP, et al. (1997) Effect of IL-1β on responses of cultured human airway smooth muscle cells to bronchodilator agonists. Am J Respir Cell Mol Biol 16:702–712.
  19. ↵ Kankaanranta H, Lindsay MA, Giembycz MA, et al. (2000) Delayed eosinophil apoptosis in asthma. J Allergy Clin Immunol 106:77–83.
  20. ↵ Meagher LC, Cousin JM, Seckl JR, et al. (1996) Opposing effects of glucocorticoids on the rate of apoptosis in neutrophilic and eosinophilic granulocytes. J Immunol 156:4422–4428. Abstract
  21. ↵ Knox AJ, Pang L (2002) Glucocorticoid and β2-adrenoceptor agonist interactions in asthma. Lancet 360:1265–1266.
  22. ↵ Roth M, Johnson PRA, Borger P, et al. (2004) Dysfunctional interaction of C/EBPα and the glucocorticoid receptor in asthmatic bronchial smooth-muscle cells. N Engl J Med 351:560–574.
  23. ↵ Johnson PRA, Roth M, Tamm M, et al. (2001) Airway smooth muscle cell proliferation is increased in asthma. Am J Respir Crit Care Med 164:474–477.
  24. ↵ Trian T, Benard G, Begueret H, et al. (2007) Bronchial smooth muscle remodeling involves calcium-dependent enhanced mitochondrial biogenesis in asthma. J Exp Med 204:3173–3181.
  25. ↵ Borger P, Burgess JK, Matsumoto H, et al. (2007) Disease specific expression and regulation of CCAAT/enhancer binding proteins in airway smooth muscle cells of asthma and COPD. J Allergy Clin Immunol 119:98–105.
  26. ↵ Nie M, Knox AJ, Pang L (2005) β2-Adrenoceptor agonists, like glucocorticoids, repress eotaxin gene transcription by selective inhibition of histone H4 acetylation. J Immunol 175:478–486.
  27. ↵ Giembycz MA, Kaur M, Leigh R, et al. (2008) A Holy Grail of asthma management: toward understanding how long-acting β2-adrenoceptor agonists enhance the clinical efficacy of inhaled corticosteroids. Br J Pharmacol 153:1090–1104.
  28. ↵ Usmani OS, Ito K, Maneechotesuwan K, et al. (2005) Glucocorticoid receptor nuclear translocation in airway cells after inhaled combination therapy. Am J Respir Crit Care Med 172:704–712.
  29. ↵ Profita M, Gagliardo R, Di Giorgi R, et al. (2005) Biochemical interaction between effects of beclomethasone dipropionate and salbutamol or formoterol in sputum cells from mild to moderate asthmatics. Allergy 60:323–329.
  30. ↵ Barnes PJ (2007) Scientific rationale for using a single inhaler for asthma control. Eur Respir J 29:587–595.
  31. ↵ Knox AJ, Mortimer K (2008) Combining inhaled glucocorticoids and long acting β2-adrenoceptor agonists in asthma and COPD. Br J Pharmacol 153:1085–1086.
  32. ↵ O'Byrne PM, Bisgaard H, Godard PP, et al. (2005) Budesonide/formoterol combination therapy as both maintenance and reliever medication in asthma. Am J Respir Crit Care Med 171:129–136.
  33. ↵ Calverley PMA, Anderson JA, Bartolome C, et al. (2007) Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 356:775–789.
  34. ↵ Edwards MR, Johnson MW, Johnston SL (2006) Combination therapy: synergistic suppression of virus-induced chemokines in airway epithelial cells. Am J Respir Cell Mol Biol 34:616–624.
  35. ↵ Volonaki E, Psarras S, Xepapadaki P, et al. (2006) Synergistic effects of fluticasone propionate and salmeterol on inhibiting rhinovirus-induced epithelial production of remodelling- associated growth factors. Clin Exp Allergy 36:1268–1273.
  36. ↵ Reddel H, Ware S, Marks G, et al. (1999) Differences between asthma exacerbations and poor asthma control. Lancet 353:364–369.
  37. ↵ Ducharme FM, Lemire C, Noya FJ, et al. (2009) Preemptive use of high-dose fluticasone for virus-induced wheezing in young children. N Engl J Med 360:339–353.

Источник информации:

chest_logo

 http://chestjournal.chestpubs.org/content/136/4/1095.long

Перевод: коллектив авторов ООО "ИФК "СильверФарм"

 

Добавить комментарий


Защитный код
Обновить

Яндекс.Метрика
Яндекс цитирования