Современный уровень технического устройства ингаляторов сухого порошка

Принцип действия порошковых ингаляторов заключается в том, что во время вдоха лекарственное средство, находящееся в капсуле или другом резервуаре, переводится в состояние твердого аэрозоля, который вместе с потоком воздуха попадает на слизистую оболочку бронхоальвеолярного тракта. Размер частиц аэрозоля (порядка 2-5 мкм) обеспечивает проникновение лекарственного препарата на уровень терминальных бронхиол и альвеол.

В настоящее время на рынке доступны ряд портативных ингаляторов сухих порошков, каждый из которых имеет свои конструктивные особенности. Принципиальная схема порошкового ингалятора состоит из следующих частей: устройство для дозирования (капсула / лента с ячейками / блистер / дозирование из резервуара), устройство для диспергирования порошка (вращение / вибрация капсулы / система для создания турбулентного потока воздуха / сетки из различных материалов для разбивания частиц порошка), мундштук.

В качестве отличительных признаков для классификации ингаляторов сухого аэрозоля можно указать следующие:

- простота механизма;

- технические решения, применяемые для увеличения степени дисперсности аэрозоля и для увеличения полноты высвобождения дозы препарата из «единицы дозирования»;

- источник энергии для генерации аэрозоля (дыхание пациента, пружина, сжатый воздух, компрессор, вибрация пьезоэлемента);

- принцип дозирования препарата: одно-, многозарядные, хранение порошка для ингаляции в капсулах, лентах, дисках, либо в другой «единице дозирования»;

- наличие «обратной связи», сигнализирующей пациенту об успешности выполнения процедуры ингаляции;

Технические характеристики ингаляторов

К числу важнейших технических характеристик ингалятора можно отнести следующие: лекарственная форма, высвобожденная доза, внутренняя форма ингалятора, дыхательное усилие пациента, необходимая объемная скорость вдоха пациента (инспираторный поток), сопротивление дыханию, перепад давления на вдохе.

Лекарственная форма порошка для ингаляции представлена мелкодисперсным порошком с размером частиц порядка 5 мкм. Мелкодисперсной фракцией (респирабельной фракцией – осаждающейся преимущественно в нижних отделах дыхательных путей) считается аэрозоль с масс-медианным аэродинамическим диаметром (ММАД) менее 5 мкм. Как правило, доля этой фракции не превышает 50 % от высвобожденной дозы из-за трудностей диспергирования порошка из резервуара. Доза лекарственного препарата для одной ингаляции составляет от 50 мкг до 20 мг, для удобства наполнения и дозирования высокоактивных препаратов используют инертный носитель (лактоза).

Высвобожденная доза составляет обычно 50-80% от дозы, находящейся в капсуле или ином дозирующем устройстве. Важным свойством ингалятора является постоянство высвобождаемой дозы.

Внутренняя форма ингалятора конструируется таким образом, чтобы создать турбулентный поток, облегчающий диспергирование порошка.

Дыхательное усилие пациента, как правило, не превышает 50 % от максимально возможного для того, чтобы пользование ингалятором было комфортным.

Инспираторный поток, создаваемый здоровым добровольцем, может достигать 180 л/мин. При объеме вдоха 3 л длительность ингаляции составит 1 с. Для тестирования ингаляторов применяют фиксированную скорость потока 30, 60 и 100 л/мин. Необходимо учитывать, что пациент с ослабленным дыханием создает гораздо меньший инспираторный поток, не более 20-30 л/мин.

Сопротивление дыханию. Чем выше сопротивление дыханию, тем больше энергии расходуется на диспергирование порошка (и тем выше респирабельная фракция), однако тем менее комфортным является процесс ингаляции. При исследовании ингаляторов одним из подходов к оценке сопротивления дыханию является измерение перепада давления в ингаляторе (DP). Связь этого параметра с сопротивлением дыханию (R) и скоростью инспираторного потока отражается формулой (1):

где:

DP – перепад давления в ингаляторе, мбар;

Airflow – инспираторный поток, л/мин;

R – сопротивление дыханию, см вод. ст^0,5* мин/л.

Показатели сопротивления дыханию для различных моделей ингаляторов приведены в таблице 1.

Таблица 1 - Показатели сопротивления дыханию некоторых моделей ингаляторов

По данным других авторов, коэффициенты сопротивления дыханию различных ингаляторов (измеренные в одинаковых условиях другим методом) распределяются согласно данным таблицы 2.

Таблица 2 – Показатели сопротивления дыханию некоторых моделей ингаляторов

В исследованиях по оценки переносимости ингаляторов установлено, что пациенты с патологией дыхания предпочли ингаляторы с минимальным сопротивлением (0,015 кПа^0,5*мин/л), в то время как добровольцы свободно использовали модели с уровнем сопротивления дыханию не более 0,032 кПа^0,5*мин/л. С учетом этих и других данных оптимальным решением считаются ингаляторы со средним сопротивлением дыханию порядка 0,030 кПа^0,5*мин/л.

Максимальный перепад давления, который может создать человек на вдохе, составляет около 80 мбар, тогда как значение 50 мбар рассматривается как максимально допустимое для ингалятора.

Например, при инспираторном потоке 60 л/мин при условии сопротивления дыханию R = 0,12 см вод. ст^0,5*мин/л (DPI FlowCaps, см. таблицу 2) перепад давления составляет порядка 50 мбар.

Однозарядные модели ингаляторов (обзор технических решений)

Наиболее простые модели портативных ингаляторов сухих порошков являются однозарядными (с устройством для дозирования в виде желатиновых капсул). Для генерации аэрозоля в них используется энергия вдоха пациента, поэтому эти модели характеризуются наибольшим сопротивлением дыханию. В таблице 3 представлены некоторые модели DPI этого типа.

Таблица 3 – Модели однозарядных порошковых ингаляторов, активируемых вдохом, в которых дозирование осуществляется капсулами

Одной из наиболее распространенных моделей является «Handihaler» производства «Boeringher – Ingelheim», изображение и схема устройства которого представлены на рисунке 1.

Рисунок 1 – Изображение и схема устройства DPI «Handihaler»

Ингалятор отличается простотой устройства. Для дозирования используют капсулы, наполненные микронизированным порошком. Перед вдохом капсулу прокалывают специальным пробойником (кнопка на корпусе ингалятора) в двух местах, через эти проколы в процессе ингаляции высвобождается её содержимое. Помимо микронизированного порошка, в ингаляторе реализовано два технических решения, направленных на улучшение диспергирования крупных агломератов частиц и на увеличение полноты высвобождения лекарственного препарата из капсулы. Первое - металлическая сеточка на выходе из камеры, которая также предотвращает вылет крупных осколков капсулы. Второе - камера специальной формы, в которой капсула при прохождении воздушного потока вибрирует.

Узкий канал для воздуха, а также наличие капсулы в камере, создают высокое сопротивление потоку. Высвобождение препарата при скорости вдоха 20-60 л/мин составляет 55-60% от преднаполненной дозы. Количество частиц с размером менее 5,6 мкм составляют 20 % при 20 л/мин и 25 % при 60 л/мин. Эти показатели свидетельствуют о малом количестве частиц лекарственного средства, достигающих терминальных бронхов даже при резком глубоком вдохе.

В качестве другого примера ингалятора простой конструкции можно указать «Spinhaler» производства «Aventis», рисунок 2.

Рисунок 2 – Изображение и схема устройства DPI «Spinhaler»

Прокалывание капсулы осуществляется за счет смещения частей ингалятора относительно друг друга. Капсула помещена в «импеллер» (лопастное колесо), которое вращается, когда пациент выполняет вдох, тем самым улучшается высвобождение препарата из капсулы. Узкие каналы для прохождения воздуха отсутствуют, и этим обеспечивается низкое сопротивление потоку. Однако диспергирование не достаточно эффективно, фракция мелкодисперсных частиц (размером < 5 мкм) составляет 4-12 %.

На фармацевтическом рынке широко представлен ингалятор «Aerolizer/Cyclohaler» производства «Novartis», схема которого приведена на рисунке 3.

Рисунок 3 – Изображение и схема устройства DPI «Aerolizer/Cyclohaler»

В данной модели ингалятора капсулы прокалываются с каждой стороны 4 пробойниками, во время ингаляции капсула вращается в потоке воздуха, высвобождая препарат. Повышению дисперсности порошка способствует его прохождение через пластиковую сетку. Ингалятор характеризуется низким сопротивлением потоку (за счет отсутствия узких частей). При скорости потока 28 л/мин основная доля частиц имеет размер менее 7,9 мкм, при 40 л/мин – менее 4,4 мкм. При ингаляции в дыхательные пути доставляется 70 % высвобожденной дозы.

Таким образом, в рассмотренных моделях относительно простых по устройству однодозовых пассивных DPI, для дозирования применяется капсула, для диспергирования используются вибрация или вращение капсулы в потоке воздуха, а также дополнительные сетки на пути аэрозольных частиц. Уменьшение сопротивления дыханию за счет широкой внутренней формы приводит к увеличению процента высвобожденной дозы, однако приводит к уменьшению доли мелкодисперсной респирабельной фракции аэрозоля. Напротив, в ингаляторе с высоким сопротивлением дыханию более интенсивно происходит диспергирование порошка (увеличение мелкодисперсной фракции), однако полноценное высвобождение всей дозы препарата затруднено.

Многодозовые модели пассивных ингаляторов

Многодозовые ингаляторы отличаются более сложной конструкцией, однако они более удобны в использовании. Применяют различные устройства для дозирования: блистерные диски, ленты с ячейками и резервуары. При использовании резервуара в устройстве ингалятора, как правило, присутствует емкость с адсорбентом, который поглощает избыток влаги и сохраняет аэродинамические свойства порошка. Основные модели многодозовых ингаляторов представлены в таблице 4.

Таблица 4 – Модели коммерческих многодозовых пассивных порошковых ингаляторов

В многодозовых DPI лекарственный препарат может дозироваться из резервуара при помощи специального механизма, как например в DPI «Clickhaler», изображение и устройство которого приведено на рисунке 4.

Рисунок 4 – Изображение и схема устройства DPI «Clickhaler»

В рассматриваемом DPI «Clickhaler» достижение необходимых параметров дисперсности аэрозоля в основном зависит от свойств микронизированного порошка, поскольку дополнительные устройства для диспергирования (сетки, извитые каналы и тд.) отсутствуют. Созданию турбулетного потока и лучшему диспергированию частиц способствует специальная форма «внутреннего тела». Ингалятор отличается низким сопротивлением дыханию за счет больших воздуховодов, позволяет пациентам с астмой создавать инспираторный поток 15-60 л/мин. Мелкодисперсная фракция составляет 60 %.

Для улучшения диспергирования порошка могут применяться воздуховоды спиральной формы, как например в DPI «Turbuhaler» (рисунок 5).

Рисунок 5 – Изображение и схема устройства DPI «Turbuhaler»

Рассматриваемый DPI «Turbuhaler» характеризуется относительно высоким сопротивлением потоку и для достижения хороших аэродинамических параметров аэрозоля требуется относительно высокая скорость вдоха. Величина мелкодисперсной фракции колеблется от 12 до 30 % при скорости инспираторного потока от 30 до 60 л/мин

В качестве примеров многодозовых DPI, в которых дозы заранее отмеряны и размещены в блистерных дисках, можно привести Diskhaler (рисунок 6).

Рисунок 6 – Изображение и схема устройства DPI «Diskhaler»

Ингалятор содержит блистерный диск с дозами препарата, ячейки прокалывают пластиковой иглой. Диспергирование порошка в аэрозоль обеспечивается разряжением, создаваемым при вдохе. Поток аэрозоля смешивается с обходным потоком через 2 отверстия в мундштуке. Для увеличения турбулентности и лучшего диспергирования по ходу движения аэрозоля предусмотрена решетка. Ингалятор характеризуется низким сопротивлением потоку, мелкодисперная фракция частиц (< 5 мкм) составляет 23-30 %.

Ингаляторы Gyrohaler и Discus также относятся к многодозовым DPI (рисунок 7).

Рисунок 7 – Изображение и схема устройства DPI «Discus» и «Gyrohaler »

Ингалятор «Gyrohaler» характеризуется относительно простым исполнением (небольшое число комплектующих), низким сопротивлением потоку, малой вариабельностью дисперсности частиц в зависимости от скорости потока. Установлено, что при умеренной скорости потока (30 л/мин) доля мелкодисперсной фракции выше, чем у турбухалера, при 60 л/мин эти различия нивелируются. При 30 л/мин 80 % отмерянной дозы достигает мундштука.

Устройство ингалятор Discus аналогично Diskhaler, но отличается наличием блистерной ленты на 60 доз. Характеризуется низким сопротивлением потоку, мелкодисперсная фракция частиц (< 5 мкм) составляет 23-30 %. Для этого устройства характерно слабое влияние скорости потока на дисперсности частиц (мелкодисперсная фракция около 20%). При 30 л/мин высвобожденная доза равна 80 % от общей.

Известны сходные по устройству мультидозовые пассивные DPI Jethaler® и Twisthaler® с резервуаром препарата (рисунок 8).

Рисунок 8 – Изображение DPI «Twisthaler» и «Jethaler»

«Twisthaler» способен поддерживать относительное постоянство параметров аэрозоля, которое не зависит от скорости инспираторного потока. При потоке в переделах 28 - 60 л/мин в мундштук высвобождается 90-100 % отмерянной дозы препарата. Мелкодисперсная фракция (менее 6,5 мкм) составляет до 40 % при скорости инспираторного потока 60 л/мин. «Jethaler» генерирует аэрозоль путем отщепления (отрезания) дозы препарата от плотно спрессованного блока непосредственно перед ингаляцией. При инспираторном потоке 30 л/мин в отдельных частях ингалятора достигается скорость потока воздуха более 100 л/мин, что позволяет получать мелкодисперсный аэрозоль, который не агломерирует до попадания в респираторный тракт. Высокая дисперсность аэрозоля позволят достигать хороших параметров распределения в нижних отделах легких при относительно небольшом инспираторном потоке. При скорости инспираторного потока 30 л/мин осаждение в легких составляет 22 % отмеренной дозы, при потоке 60 л/мин – 26 %. Ингалятор требует координации процессов дозирования и ингаляции, сигналом к ингаляции служит звуковой сигнал. В отличие от коммерческой модели ингалятора «Jethaler» в его прототипе (или варианте реализации), описанном в патенте US 5372128, используется другой принцип многодозовости, а именно барабан с 6 капсулами (рисунок 9).

Рисунок 9 – Схема прототипа «Jethaler» с барабаном капсул (патент US 5372128)

Модели активных ингаляторов сухого порошка

Однодозовые («Хандихалер», «Спинхалер», «Аэролайзер») и мультидозовые («Турбухалер», «Новолайзер», «Мультидиск», «Дискхалер», «Циклохалер») порошковые ингаляторы предназначены для ингаляционного введения лекарственных средств в виде порошковых смесей фармакологически активных веществ с инертным носителем, предусматривают получение аэрозоля в результате распыления порошка лекарственного препарата воздушным потоком, создаваемым при вдохе пациента, что обеспечивает полную синхронизацию процесса образования аэрозоля с актом дыхания. Большинство современных порошковых ингаляторов подобного типа характеризуются рядом существенных недостатков, в первую очередь зависимостью эффективности ингалирования от силы вдоха. Установлено, что для доставки, по крайней мере, 20-30 % аэрозольных частиц в альвеолы и мелкие бронхи объемная скорость инспираторного потока должна составлять 30-80 л/мин в зависимости от сопротивления ингалятора дыханию.

Однако при ряде патологических состояний пострадавший не может совершить глубокий вдох ( инспираторный поток не превышает 25 л/мин). В этом случае респирабельная фракция аэрозоля при использовании пассивных DPI едва достигает 15 %. Основная доля аэрозоля осаждается в ротоглотке и верхних отделах дыхательного тракта, что нередко сопровождается побочными эффектами.

Для преодоления указанных недостатков предложены активные порошковые ингаляторы, функционирование которых основано на получении аэрозоля за счет потока сжатого воздуха, генерируемого самим ингалятором. В таблице 5 представлены основные модели коммерческих активных порошковых ингаляторов.

Таблица 5 – Активные ингаляторы сухого порошка

В качестве примера активного DPI можно привести «Aspirair», производства Vectura, устройство которого приведено на рисунке 10. Данный ингалятор можно рассматривать в качестве прототипа при создании аналога с улучшенными характеристиками.

Рисунок 10 – Изображение и принципиальная схема активного ингалятора «Aspirair» (патент WO 02/089880)

Ингалятор включает вихревую камеру, в которой есть входное и выходное отверстия. Вихревая камера расположена в мундштуке, через который пациент делает вдох. В мундштуке происходит соединение воздушных потоков, идущих через вихревую камеру и из окружающей атмосферы. Ингалятор включает дозирующий механизм, состоящий из подложки, держателя для блистера и прокалывающего устройства. Дозирующий механизм связан с цилиндрическим резервуаром для сжатого воздуха, который получают в результате уменьшения объема камеры с помощью ручного поршня. Распыление порошка из блистера происходит в результате подачи сжатого воздуха в дозирующий механизм и прохождения получаемого твердого аэрозоля через вихревую камеру для дополнительного разбивания твердых частиц до необходимого размера. Подача сжатого воздуха на блистер регулируется с помощью клапана, который открывается в ответ на вдох пациента. Данный ингалятор, являясь портативным устройством, удобен для индивидуального применения. Размер аэрозольных частиц составляет менее 3 мкм, что позволяет ингалировать препараты с целью получения системного терапевтического эффекта.