Новое понимание пилокарпиновой и каинатной моделей эпилепсии Печать

J. P. Leite, N. Garcia-Cairasco and E. A. Cavalheiro New insights from the use of pilocarpine and kainate models Epilepsy Research Volume 50, Issues 1-2, June 2002, Pages 93-103

Абстракт

Локальное или системное введение каината и пилокарпина у грызунов вызывает паттерны лимбических судорог и эпилептический статус длительностью до нескольких часов. За эпилептическим статусом следует латентный период, который предваряет фазу хронических судорог, характеризующуюся возникновением спонтанных лимбических судорог. Эти различные проявления токсического процесса в одном организме: острое повреждение при эпилептическом статусе, скрытый интервал между ЭС и приступом спонтанных судорог, хроническое эпилептическое состояние, - позволяют тестировать АЭП в разных режимах:

  1. Острая фаза пригодна для скрининга препаратов, эффективных против рефрактерного эпилептического статуса или обладающих нейропротективным эффектом (против повреждения, вызванного длительными судорогами)
  2. В латентном периоде возможна идентификация агентов, блокирующих эпилептогенез или эффективных в отношение вызванного судорогами долговременного поведенческого дефицита
  3. В хронической фазе возможно тестирование препаратов, эффективных в отношение парциальных и вторично-генерализованных судорог.

 

Исследования на пилокарпиновой и каинатной модели выявили антиэпилептогенные свойства у некоторых АЭП и других соединений. Аналогия между латентной фазой в каинатной и пилокарпиновой модели и постепенным развитием амигдалярного киндлинга должна способствовать выбору препаратов для тестирования, уже продемонстрировавших способность замедлять развитие амигдалярного киндлинга. Исследование препаратов в хронической фазе не ограничивается одним только выявлением их способности подавлять вторично генерализованные моторные судороги. Многие из используемых методик для оценки спонтанных судорог нуждаются в дополнении электрофизиологическими и другими сложными методиками для регистрации и анализа поведенческих изменений.

 

Введение

Пилокарпиновая и каинатная модели отражают различные феноменологические особенности, характерные для височной эпилепсии у человека, поэтому они могут использоваться как экспериментальные животные модели для изучения базовых механизмов эпилептогенеза (Ben; Turski and Buckmaster). Локальное или системное введение каината и пилокарпина у грызунов вызывает паттерны лимбических судорог и эпилептический статус длительностью до нескольких часов (Cavalheiro; Turski; Leite and Furtado). За эпилептическим статусом следует относительно вариабельный латентный период, предшествующий хронической фазе, характеризующиейся возникновением спонтанных лимбических судорог. Повреждение мозга, вызванное длительными судорогами в этих моделях, можно считать эквивалентным начальному провоцирующему повреждающему фактору (обычно пролонгированный приступ фебрильных судорог), который обычно обнаруживается у больных серединной (медиальной, мезиальной?) височной эпилепсией ( Mathern et al., 1996).

Такие нейропатологичекие изменения, как клеточная гибель в различных полях гиппокампа и реорганизация мшистых волокон в молекулярном слое зубчатой фасции, наблюдаются  в обеих моделях  и схожи с изменениями в гиппокампе у пациентов с гиппокампальным склерозом (Tauck; Sutula; Babb; Mathern; Mello and Mathern). Такие патологическая синаптическая реооганизация считается анатомическим субстратом эпилептогенеза ( Tauck; Babb and Buckmaster).

Различные проявления токсического процесса в одном огранизме : острое повреждение при эпилептическом статусе, скрытый интервал между ЭС и приступом спонтанных судорог, хроническое эпилептическое состояние, - позволяют тестировать АЭП в разных режимах:

  1. Острая фаза пригодна для скрининга препаратов, эффективных против рефрактерного эпилептического статуса или обладающих нейропротективным эффектом (против повреждения, вызванного длительными судорогами)
  2. В латентном периоде возможна идентификация агентов, блокирующих эпилептогенез или эффективных в отношение вызыванного судорогами долговременного поведенческого дефицита
  3. В хроничекой фазе возможно тестирование препаратов, эффективных в отношение парциальных и вторично-генерализованных судорог.

 

Методы индукции эпилепического статуса

Пилокарпиновая модель

Эпилептический статус достигается интраперитонеальным введением высоких доз пилокарпина, обычно более 300 мг/кг (Turski; Leite and Cavalheiro). Предварительное ведение хлорида лития за 24 часа до пилокарпина в дозе 3 mEq/kg, i.p., потенциирует эпилептогенные свойства пилокарпина и позволяет снизить его дозировку в 10 раз (Honchar; Jope and Clifford). Острые поведенческие нарушения и паттерны повреждения мога (вызванные судорожной активностью) в пилокарпиновой и литий-пилокарпиновой модели весьма схожи; однако имеются данные о различной эффективности противосудорожных перапратов в этих моделях, что свидетельствует о имеющихся различиях в биохимических механизмах реализации этих моделей ( Ormandy and Sofia).  Chaudhary et al. (1999)  продемонстрировали, что введение лития хлорида дрпустимо в промежутке от 2 до 24 часов до пилокарпина, при этом результаты мало отличаются от  введения за 24 часа. Литий-пилокарпиновая модель отличается меньшей летальностью и отсутствием выраженных периферических холиномиметических  эффектов пилокарпина ( Chaudhary et al., 1999). Несколько позже было показано, что предварительное введение лития с последующим введением нескольких низких доз пилокарпина эффективно воспроизводит эпилептический статус и хроническйю эпилепсию у крыс со значимо меньшим уровнем летальности, чем при использовании большой дозы пилокарпина ( Glien et al., 2001). Причины меньшей летальности не ясны, но кажется правдоподобным, что повторное введение низких доз через определенные интервалы отражает некоторое «индивидуальное дозирование» в аспекте внутривидовых различий в чувствительности к пилокарпину , что невозможно при введенинии одной высокой дозы ( Glien et al., 2001).

Фокальное введение пилокарпина либо внутрь желудочков мозга, либо непосредственно в гиппокамп использовалось при изучении вызванной судорогами динамики уровня аминокислот и при изучении эффективности некоторых антиэпилептических агентов (Croiset; Millan; Croiset; Smolders and Lindekens). В этих исследованиях не проводилось детального анализа поведенчеких электрофизиологических и морфологических измененй, характреных для данной модели. Однако несколько позже Furtado et al. (2002) показали , что интрагиппокампальное введение пилокарпина (2.4 mg/μl; в объеме 1.0 μl)  вызывает эпилептический статус с нулевой летальносттью. В данной модели также наблюдалось: спрутинг mossy fiber  (метод Timm), спонтанные повторные судороги, параметры которых были сходны с теми, что наблюдались при системном введении пилокарпина ( Furtado et al., 2002).

 

Каинатная модель

Лимбический эпилептический статус может быть вызван введение каината как локально (в желудочки мозга, внутригиппокампально в дозах 0.1–3.0 μg  для одного полушария), так и системно (обычно в дозах 15–30 mg/kg). Такой протокол эксперимента часто связан с высоким уровнем летальности и малым числом животных с эпилепчитеским изменениями на выходе (Nadler; Cavalheiro; Cronin; Cronin; Mathern and Mikati). Hellier et al. (1998)  предложили иную методику: многократное использование малых доз (5 mg/kg, i.p.) каината. Этот протокол отличается относительно меньшей летальностью (15%), в этом случае практически все крысы (97%) демонстрируют спонтанные судороги в течение 2 и более месяцев ( Hellier et al., 1998).

 

Острая фаза

Доказана способность множества препаратов ослаблять или купировать эпилепический статус в обеих моделчх при введении до или сразу после конвульсантов. В частности, бензодиазепины и барбитураты широко используются для предотвражения высокоцй летальности при длительных судорогах у грызунов.

В пилокарпиновой модели прекращение эпилептического статуса введением фенобарбитала или диазепама в различные промежутки времени показвает, что при раннем купировании эпилепического статуса не наблюдается повторных спонтанных судорог в последствии. В добавление к тому, выраженная клеточная гибель и синаптическая реорганизация предотвращается в том случае, если противосудорожные препараты вводятся в первые 30 минут эпилепчисекого статуса (Lemos and Cavalheiro, 1995). В пилокарпиновой модели с внутригиппокампальным введенияе конвульсанта применение диазепама ( 4 мг/кг внутрибоюшинно) через 90 минут после начала эпилепического статуса приводило к успешному подавлению судорог и снижению летальности до нулевого уровня, но это не пердотвращало развитие повторных спонтанных судорог и спрутинга мшистых волокон (Neo-Timm позитивная реакция???) ( Furtado et al., 2002). Клоназепам (ЕД 0,35 мг/кг, 0.25–0.49), фенобарбитал (23.4 мг/кг, 18.5–29.6), вальпроат (286 мг/кг , 202–405) при введении до пилокарпина (системно) предотвращали развитие лимбических судорог и защищали от повреждения нервной ткани. Профилактической введение триметадиона (179 мг/кг, 116-277) имело умеренный защитный эффект в отношение пилокарпиновых судорог, тогда как дифенилгидантион (10-200 мг/кг) и карбамазепин (10-50 мг/кг) не влияли на судороги и не предотвражали повреждения ( Turski et al., 1987). В литий-пилокарпиновой модели, однако, карбамазепин был эффективен, а фелбамат более эффективен в модели с однократным введением высой дозы пилокарпина ( Sofia et al., 1993). Разновидности пилокарпиновой модели различаются по эффектам антагонистов NMDA-рецепторов. Профилактическое введение дизоцилпина (MK-801, неконкурентный анагонист рецепторов NMDA) отличается отчетливым дозо-зависимым противосудорожным эффектом в литий-пилокарпиновой модели, но не в чисто пилокарпиновой модели (Ormandy et al., 1989). Несмотря на то, что предварительное введение MK-801 (4 mg/kg) за 20 мин до пилокарпина (чисто пилокарпиновая модель) не предотвращает развитие эпилептического статуса, при этом не наблюдается отсроченных спонтанных судорог и повреждения пирамидных клеток СА1 ( Rice and DeLorenzo, 1998).

В добавление к выше сказанному отметим, что MK-801 обладает синергизмом с диазепамом при рефрактерном эпилептическом статусе. В раннем периоде пилокарпиновый эпилептический статус легко поддается купированию диазепамом, тогда как по мере прогрессирования эпилептического статуса эффективность диазепама сильно снижается. Предварительное введение MK-801 потенциирует эффективность диазепама, даже при введении через 60 минут от начала эпилептического статуса. Эти наблюдения указывают на возможную роль активации NMDA-рецепторов в развитии рефрактерности эпилептического статуса к терапии бензодиазепинами (которая развивается под влиянием судорог, что важно) (Rice and DeLorenzo, 1999). Другой неконкурентный NMDA-анагонист кетамин в дозе 100 мг/кг и.п. обладает зависящим от времени введения протективным эффектом в отношение нейронов гиппокампа, предотвращает повторные спонтанные судороги и нарушения (дефицит) пространственной памяти в водном лабиринте Морриса (Morris water maze)( Hort et al., 1999).

Исследования на каинатной модели показали, что соединения со свойствами антагонистов как NMDA, так и не-NMDA-рецепторов, могут оказывать защитный эффект нейротоксическом повреждении, уменьшать выраженность отсроченных спонтанных судорог и поведенческого дефицита при профилактическом введении или введении сразу после каината. Stafstrom et al. (1993) показали, что MK-801 при профилактическом введении в каинатной модели мало влияет на острую эпилептическую реакцию (acute epileptic behavior), но снижает частоту спонтанных судорог и судорожную готовность к «flurothyl». NBQX, антагонист AMPA-рецепторов, при введении в различные сроки до каината в дозе 30 мг/кг уменьшает тяжесть эпилептического статуса. При этом у животных, получавших NBQX, не наблюдается нарушений памяти и гистологических изменений в регионах СА1 СА3 гиппокампа, но частота спонтанных судорог у них не отличается от контроля (Mikati et al., 1999). Циклосерин, частичный агонист глицинового сайта NMDA-рецептора, демонстрирует выраженный дозо-зависимый долговременный противосудорожный эффект в каинатной модели (на этапе эпистатуса). В отличие от дизоцилпина и диазепама, циклосерин не влиял на количество автоматизмов (встряхивания мокрой собаки), вызванных каинатом (Baran et al., 1994). MacGregor и соавторы показали, что совместное применение мусцимола (ГАМК-А-агонист), дизоцилпина (NMDA-анагонист), R-N6-фенилизопропиладенозина (агонист A1-рецепторов аденозина), «chlormethiazole» в дозе ЕД25 значительно потенциирует нейропротективный эффект этих препаратов. Можно предположить, что комбинации нейропротективных агентов с различными механизмами наиболее эффективно (синергично) защищает от эксайтотоксичности ( MacGregor et al., 1997).

 

Исследования на каинатной модели с интагиппокампальным введением показали, что применение фенобарбитала (60 мг/кг п/к один раз в день) после каината в течение 5 дней подавляет судорожную активность, защищает от эксайтотоксического повреждения гиппокампа, снижает спрутинг мшистых волокон и полностью нейтрализуют повышенную чувствительность к киндлингу, наблюдаемую после введения каината (Sutula et al., 1992). Вигабатрин (гамама-винил-ГАМК, 1000 мг/кг в/б) при профилактическом введении за 24 ч до каината снижает нейрональное повреждение в СА3а и СА1, снижает выраженность (тяжесть) судорог, но не влияет на развитие генерализации судорог (Halonen et al., 1995). При использовании больших доз наблюдается снижение частоты манифестации повторных спонтанных судорог (incidence of epileptic manifestations) и снижение летальности (Mecarelli et al., 1997).

По-видимому, фелбамат также обладает долговременным нейропротективным эффектом в каинатной модели эпилептического статуса. У 30-дневных крыс, получавших фелбамат (300 мг/кг) через 1 ч после каината, через 50 дней наблюдаласть более высокая устойчивость к «flurothyl»-овым судорогам и более высокие показатели в тестах водного лабиринта, открытого поля и на удержание (Chronopoulos et al., 1993).

 

Латентный период

Важность изучения эффектов препаратов в латентном периоде обусловлена тем, что этот период характеризуется развитием множества молекулярных изменений, связанных с процессом эпилептогенеза (Loscher, 1998). Вещества, ингибирующие процессы, лежащие в основе формирования эпилепического мозга, можно считать истинными антиэпилептическими или антиэпилептогенными средствами. В этом отношении латентный период в пилокарпиновой и каинатной моделях можно рассматривать как аналог фазы распостранения в амигдалярном киндлинге у крыс ( Cavalheiro and Silver). Различные иследования, проведенные в латентный период в каинатной и пилокарпиновой модели, показали,  что этот период может частично пееркрываться с периодом повтроных спонтанных судорог (хроническим периодом).

Bolanos et al. (1998) сравнивали долговременные эффекты вальпроата и фенобарбитала на каинатной модели на 35-дневных крысах (P35). Фенобарбитал при введении в P36–75 не улучшал показатели обучаемости в водном лабиринте, не защищал от повторных спонтанных судорог и гистологических повреждений в СА3, СА1, dentate hilus. В то же время применение вальпроата в аналогичных условиях предотвращало развитие спонтанных судорог, дефицита визуально-пространственной обучаемости и уменьшало выраженность повреждений в гиппомапе по сравнению с контролем (каинат) ( Bolanos et al., 1998). Антиэпилептогенный эффект вальпроата подтверждает данные предыдущих исследований на модели амигдалярного киндлинга ( Silver et al., 1991). В противоположность этому, Pitkanen et al. (1999) показал, что вигабатрин при введении через 1 час, 2 часа или 7 дней от начала эпилептического статуса, вызванного каинатом, не предотвращает развитие спрутинга мшистых волокон независимо от времени введения. Cilio et al. (2001) продемонстировали, что применение габапентина снижает частоту приступов спонтанных судорог, уменьшает патологические изменения и аггрессивность животных по сравнению с контролем в кинатной модели.

Накоплено множество экспериментальных данных, свидетельствующих о различиях между механизмами эпилептогенеза и механизмами реализации судорожного синдрома при установившемся (has been established) эпилептическом процессе. Разумно предположить, что препараты предотвращающие эпилептогенез значительно отличаются от препаратов, предотвращающих судороги (Silver; Shinnar and Loscher). Вещества, взаимодействущие с трофическим факторами, задействаванными в нейропротекии или пластических измененийх связанных с повреждением (бррр...), также могут обладать антиэпилептогенными свойствами. В рамках этой концепции Liu and Holmes (1997)  показали, что введение фактора роста фибробластов (basic fibroblast growth factor) в течение 7 дней, начиная за 2 дня до каината, имеет нейропротективный эффект, снижает спонтанные повторные судороги и предотвращает нарушения памяти в каинатной модели. В пилокарпиновой модели локальное введение (в желудочки мозга?  i.c.v. ) антител к фактору роста нервов подавлет холинергический спрутинг в гиппокамп (гиппокампе), но не влияет на спрутинг мшистых волокон. Данных по влиянию на частоту возникновения судорог не предоставлено, поскольку соответвующие поведенческие исследования не проводились ( Holtzman and Lowenstein, 1995).

С другой стороны, данные Longo and Mello показывают, что в каинатной и пилокарпиновой модели циклогексимид (cycloheximide), мощный ингибитор синтеза белка, полностью блокирует спрутинг мшистых волокон, но не влияет на частоту спонтанных судорог (Longo and Longo). Эти данные ставят под сомнение решающую роль спрутинга мшистых волокон в эпилептогенезе. В то же время эти данные не были подтверждены на пилокарпиновой модели Williams et al. (2000) . Причины таких разногласий не ясны, возможно они кроются в использовании крыс разных пород ( Longo and Longo).

Хронический период

Как ни удивительно, а исследований АЭП в хронической фазе каинатной и пилокарпиновой модели не много. Большинство исследований захватывают скрытый период и они были описаны ваше. В пилокарпиновой модели те АЭП, что эффективно подавляют эпилептический статус, не всегда эффективны в отношение контроля за спонтанными судорогами. Диазепам, фенобарбитал, вальпроат, триметадион защищают от пилокарпинового эпилептического статуса. Фенитоин и карбамазепин не эффективны. В хронической фазе фенитоин и карбамазепин эффективны против спонтанных судорог. Фальпроат также эффективен в дозе 600 мг/кг, этосуксимид неэффективен (Turski and Leite).

В каинатной модели кетогенная диета, по-видимому, эффективно снижает частоту спонтанных повторных судорог. Судороги у крыс, получающих кетогенную диету, менее выражены по силе и длительности, также у них менее выражен супрагранулярный спрутинг мшистых волокон, хотя выраженность повреждения пирамидных клеток гиппокампа не отличается от контроля (Muller-Schwarze et al., 1999).

 

Заключение

Можно заключить, что пилокарпиновая яи каинатная модели пригодны для тестирования препаратов. В фазе эпистатуса многие средства демонстрируют свою эффективность. Это соответствует данным клинической практики, которые свидетельствуют о том, что пролонгированный судорожный приступ (эписаттус) требует активной противосудорожной терапии и существующие на сегодняшний день препараты позволяют успешно купировать это состояние. В большинстве случаев пролонгированные судороги поддаются терапии, включающей внутривенное введение бензодиазепинов, фенитоина, барбитуратов и других препаратов (Shinnar and Berg, 1996). Таким образом, поиск новых препаратов для данных показаний не кажется задачей первоочередной важности. Исследования механизмов латентной фазы в этих моделях представляются более значимыми, поскольку существует высокая вероятность того, что препараты, блокирующие вызванные повреждением пластические изменения, смогут также подавить развитие эпилепсии. Результаты исследований на каинатной и пилокарпиновой моделях указывают на то, что такие АЭП, как вальпроат, и непротивосудорожные препараты, такие как фактор роста фибробластов (basic fibroblast growth factor) проявляют противоэпилептическое действие (Liu and Holmes,1997). Выявленная аналогия между латентной фазой в этих моделях и формированием киндлинга миндалины должны способствовать проведению тестирования препаратов, в отношение которых устанволен эффект на киндлинговой модели (подавление киндлинга) (Cavalheiro et al., 1991; Silver et al., 1991). Наиболее вероятными кандидатами являются лаветирацетам и другие эффективные средства (Loscher et al., 1998). Тестирование препаратов в хронической фазе не должно сводиться только к подавлению вторично-генерализованных моторных судорог.

Литература 

 

  • Babb, T.L., Kupfer, W.R., Pretorius, J.K., Crandall, P.H., Levesque, M.F., 1991. Synaptic reorganization by mossy fibers in human epileptic fascia dentata. Neuroscience 42, 351-363.
  • Baran, H., Loscher, W., Mevissen, M., 1994. The glycine/ NMDA receptor partial agonist D-cycloserine blocks kainate- induced seizures in rats. Comparison with MK-801 and diazepam. Brain Res. 652, 195-200.
  • Ben-Ari, Y., 1985. Limbic seizure and brain damage produced by kainic acid: mechanisms and relevance to human temporal lobe epilepsy. Neuroscience 14, 375-403.
  • Bolanos, A.R., Sarkisian, M., Yang, Y., Hori, A., Helmers, S.L., Mikati, M., Tandon, P., Stafstrom, C.E., Holmes, G.L., 1998. Comparison of valproate and Phenobarbital treatment after status epilepticus in rats. Neurology 51, 41-48.
  • Buckmaster, P.S., Dudek, F.E., 1997. Neuron loss, granule cell axon reorganization, and functional changes in the dentate gyrus of epileptic kainate-treated rats. J. Comput. Neurol. 385, 385-404.
  • Cavalheiro, E.A., Riche, D.A., Le Gal La Salle, G., 1982. Long-term effects of intrahippocampal kainic acid injection in rats: a method for inducing spontaneous recurrent seizures. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 53, 581-589.
  • Cavalheiro, E.A., Leite, J.P., Bortolotto, Z.A., Turski, W.A., Ikonomidou, C., Turski, L., 1991. Long-term effects of pilocarpine in rats: structural damage of the brain triggers kindling and spontaneous recurrent seizures. Epilepsia 32, 778-782.
  • Chaudhary, G., Malhotra, J., Chaudhari, J.D., Gopinath, G., Gupta, Y.K., 1999. Effect of different lithium priming schedule on pilocarpine-induced status epilepticus in rats. Methods Find Exp. Clin. Pharmacol. 21, 21-24.
  • Chronopoulos, A., Stafstrom, C., Thurber, S., Hyde, P., Mikati, M., Holmes, G.L., 1993. Neuroprotective effect of felbamate after kainic acid-induced status epilepticus. Epilepsia 34, 359-366.
  • Cilio, M.R., Bolanos, A.R., Liu, Z., Schmid, R., Yang, Y., Stafstrom, C.E., Mikati, M.A., Holmes, G.L., 2001. Anticonvulsant action and long-term effects of gabapentin in the immature brain. Neuropharmacology 40, 139-147.
  • Clifford, D.B., Olney, J.W., Maniotis, A., Collins, R.C., Zorumski, C.F., 1987. The functional anatomy and pathology of lithium/pilocarpine and high-dose pilocarpine seizures. Neuroscience 23, 953-968.
  • Croiset, G., De Wied, D., 1992. ACTH: a structure-activity study on pilocarpine-induced epilepsy. Eur. J. Pharmacol. 229, 211-216.
  • Croiset, G., De Wied, D., 1997. Proconvulsive effect of vasopressin; mediation by a putative V2 receptor subtype in the central nervous system. Brain Res. 759, 18-23.
  • Cronin, J., Dudek, F.E., 1988. Chronic seizures and collateral sprouting of dentate mossy fibers after kainic acid treatment in rats. Brain Res. 474, 181-184.
  • Cronin, J., Obenaus, A., Houser, C.R., Dudek, F.E., 1992. Electrophysiology of dentate granule cells after kainate induced synaptic reorganization of the mossy fibers. Brain Res. 573, 305-310.
  • Engel, J.J., Bandler, R., Griffith, C., Caldecott-Hazard, S., 1991. Neurobiological evidence for epilepsy-induced interictal disturbances. Adv. Neurol. 55, 97-111.
  • Fentress, J.C., Stilwell, F.P., 1973. Grammar of a movement sequence in inbred mice. Nature 244, 52-53.
  • Furtado, M.A., Braga, G.K., Oliveira, J.A., Del Vecchio, F., Garcia-Cairasco, N., 2002. Behavioral, morphological and electroencephalographic evaluation of seizures induced by intrahippocampal microinjection of pilocarpine. Epilepsia, in press.
  • Garcia-Cairasco, N., Doretto, M.C., Prado, R.P., Jorge, B.P., Terra, V.C., Oliveira, J.A., 1992. New insights into behavioral evaluation of audiogenic seizures. a comparison of two ethological methods. Behav. Brain Res. 48, 49-56.
  • Garcia-Cairasco, N., Terra, V.C., Doretto, M.C., 1993. Midbrain substrates of audiogenic seizures in rats. Behav. Brain Res. 58, 57-67.
  • Garcia-Cairasco, N., Wakamatsu, H., Oliveira, J.A., Gomes, E.L., Del Bel, E.A., Mello, L.E., 1996. Neuroethological and morphological (Neo-Timm staining) correlates of limbic recruitment during the development of audiogenic kindling in seizure susceptible Wistar rats. Epilepsy Res. 26, 177-192.
  • Glien, M., Brandt, C., Potschka, H., Voigt, H., Ebert, U., Loscher, W., 2001. Repeated low-dose treatment of rats with pilocarpine: low mortality but high proportion of rats developing epilepsy. Epilepsy Res. 46, 111-119.
  • Halonen, T., Miettinen, R., Toppinen, A., Tuunanen, J., Kotti, T., Riekkinen, P.J., Sr, 1995. Vigabatrin protects against kainic acid-induced neuronal damage in the rat hippocampus. Neurosci. Lett. 195, 13-16.
  • Hellier, J.L., Patrylo, P.R., Buckmaster, P.S., Dudek, F.E., 1998. Recurrent spontaneous motor seizures after repeated low-dose systemic treatment with kainate: assessment of a rat model of temporal lobe epilepsy. Epilepsy Res. 31, 73-84.
  • Holtzman, D.M., Lowenstein, D.H., 1995. Selective inhibition of axon outgrowth by antibodies to NGF in a model of temporal lobe epilepsy. J. Neurosci. 15, 7062-7070.
  • Honchar, M.P., Olney, J.W., Sherman, W.R., 1983. Systemic cholinergic agents induce seizures and brain damage in lithium-treated rats. Science 220, 323-325.
  • Hort, J., Brozek, G., Mares, P., Langmeier, M., Komarek, V., 1999. Cognitive functions after pilocarpine-induced status epilepticus: changes during silent period precede appearance of spontaneous recurrent seizures. Epilepsia 40, 1177-1183.
  • Jope, R.S., Morrisett, R.A., Snead, O.C., 1986. Characterization of lithium potentiation of pilocarpine-induced status epilepticus in rats. Exp. Neurol. 91, 471-480.
  • Kotagal, P., 1991. Seizure symptomatology of temporal lobe epilepsy. In: LuЁders, H. (Ed.), Epilepsy Surgery. Raven Press, New York, pp. 143-156.
  • Kotagal, P., Luders, H.O., Williams, G., Nichols, T.R., McPherson, J., 1995. Psychomotor seizures of temporal lobe onset: analysis of symptom clusters and sequences. Epilepsy Res. 20, 49-67.
  • Leite, J.P., Bortolotto, Z.A., Cavalheiro, E.A., 1990. Spontaneous recurrent seizures in rats: an experimental model of partial epilepsy. Neurosci. Biobehav. Rev. 14, 511-517.
  • Leite, J.P., Cavalheiro, E.A., 1995. Effects of conventional antiepileptic drugs in a model of spontaneous recurrent seizures in rats. Epilepsy Res. 20, 93-104.
  • Lemos, T., Cavalheiro, E.A., 1995. Suppression of pilocarpine induced status epilepticus and the late development of epilepsy in rats. Exp. Brain Res. 102, 423-428.
  • Lindekens, H., Smolders, I., Khan, G.M., Bialer, M., Ebinger, G., Michotte, Y., 2000. In vivo study of the effect of valpromide and valnoctamide in the pilocarpine rat model of focal epilepsy. Pharm. Res. 17, 1408-1413.
  • Liu, Z., Holmes, G.L., 1997. Basic fibroblast growth factor is highly neuroprotective against seizure-induced long-term behavioural deficits. Neuroscience 76, 1129-1138.
  • Longo, B.M., Mello, L.E., 1997. Blockade of pilocarpine- or kainate-induced mossy fiber sprouting by cycloheximide does not prevent subsequent epileptogenesis in rats. Neurosci. Lett. 226, 163-166.
  • Longo, B.M., Mello, L.E., 1998. Supragranular mossy fiber sprouting is not necessary for spontaneous seizures in the intrahippocampal kainate model of epilepsy in the rat. Epilepsy Res. 32, 172-182.
  • Loscher, W., 1998. New visions in the pharmacology of anticonvulsion. Eur. J. Pharmacol. 342, 1 -13.
  • Loscher, W., Honack, D., Rundfeldt, C., 1998. Antiepileptogenic effects of the novel anticonvulsant levetiracetam (ucb L059) in the kindling model of temporal lobe epilepsy. J. Pharmacol. Exp. Ther. 284, 474-479.
  • MacGregor, D.G., Graham, D.I., Stone, T.W., 1997. The attenuation of kainate-induced neurotoxicity by chlormethiazole and its enhancement by dizocilpine, muscimol, and adenosine receptor agonists. Exp. Neurol. 148, 110-123.
  • Manford, M., Fish, D.R., Shorvon, S.D., 1996. An analysis of clinical seizure patterns and their localizing value in frontal and temporal lobe epilepsies. Brain 119, 17-40.
  • Mathern, G.W., Cifuentes, F., Leite, J.P., Pretorius, J.K., Babb, T.L., 1993. Hippocampal EEG excitability and chronic spontaneous seizures are associated with aberrant synaptic reorganization in the rat intrahippocampal kainite model. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 87, 326-339.
  • Mathern, G.W., Babb, T.L., Pretorius, J.K., Leite, J.P., 1995. Reactive synaptogenesis and neuron densities for neuropeptide Y, somatostatin, and glutamate decarboxylase immunoreactivity in the epileptogenic human fascia dentata. J. Neurosci. 15, 3990-4004.
  • Mathern, G.W., Babb, T.L., Leite, J.P., Pretorius, K., Yeoman, K.M., Kuhlman, P.A., 1996. The pathogenic and progressive features of chronic human hippocampal epilepsy. Epilepsy Res. 26, 151-161.
  • Mecarelli, O., De Feo, M.R., Del Priore, D., 1997. Vigabatrin versus carbamazepine and phenytoin in kainic acid-treated pubescent rats. Pharmacol. Res. 36, 87-93.
  • Mello, L.E., Cavalheiro, E.A., Tan, A.M., Kupfer, W.R., Pretorius, J.K., Babb, T.L., Finch, D.M., 1993. Circuit mechanisms of seizures in the pilocarpine model of chronic epilepsy: cell loss and mossy fiber sprouting. Epilepsia 34, 985-995.
  • Mikati, M.A., Holmes, G.L., Chronopoulos, A., Hyde, P., Thurber, S., Gatt, A., Liu, Z., Werner, S., Stafstrom, C.E., 1994. Phenobarbital modifies seizure-related brain injury in the developing brain. Ann. Neurol. 36, 425-433.
  • Mikati, M.A., Werner, S., Gatt, A., Liu, Z., Rahmeh, A.A., Rachid, R.A., Stafstrom, C.E., Holmes, G.L., 1999. Consequences of a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor blockade during status epilepticus in the developing brain. Brain Res. Dev. Brain Res. 113, 139-142.
  • Millan, M.H., Chapman, A.G., Meldrum, B.S., 1993. Extracellular amino acid levels in hippocampus during pilocarpine- induced seizures. Epilepsy Res. 14, 139-148.
  • Moraes, M.F.D., Galvis-Alonso, O.Y., Garcia-Cairasco, N., 2000. Audiogenic kindling in the Wistar rat: a potential model for recruitment of limbic structures. Epilepsy Res. 39, 251-259.
  • Muller-Schwarze, A.B., Tandon, P., Liu, Z., Yang, Y., Holmes, G.L., Stafstrom, C.E., 1999. Ketogenic diet reduces spontaneous seizures and mossy fiber sprouting in the kainic acid model. Neuroreport 10, 1517-1522.
  • Nadler, J.V., Perry, B.W., Gentry, C., Cotman, C.W., 1980. Degeneration of hippocampal CA3 pyramidal cells induced by intraventricular kainic acid. J. Comput. Neurol. 192, 333-359.
  • Norton, S., 1977. The study of sequences of motor behavior. In: Iversen, L.C., Iversen, S.D., Snyder, S.H. (Eds.), Principles of Behavioral Pharmacology. Plenum Press, New York, pp. 82-105.
  • Ormandy, G.C., Jope, R.S., Snead, O.C., III, 1989. Anticonvulsant actions of MK-801 on the lithium [1]/pilocarpine model of status epilepticus in rats. Exp. Neurol. 106, 172-180.
  • Pinel, J.P., Rovner, L.I., 1978. Experimental epileptogenesis: kindling-induced epilepsy in rats. Exp. Neurol. 58, 190-202.
  • Pitkanen, A., Nissinen, J., Jolkkonen, E., Tuunanen, J., Halonen, T., 1999. Effects of vigabatrin treatment on status epilepticus-induced neuronal damage and mossy fiber sprouting in the rat hippocampus. Epilepsy Res. 33, 67-85.
  • Racine, R.J., 1972. Modification of seizure activity by electrical stimulation. II. Motor seizure. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 32, 281-294.
  • Rice, A.C., DeLorenzo, R.J., 1998. NMDA receptor activation during status epilepticus is required for the development of epilepsy. Brain Res. 782, 240-247.
  • Rice, A.C., DeLorenzo, R.J., 1999. N-methyl-D-aspartate receptor activation regulates refractoriness of status epilepticus to diazepam. Neuroscience 93, 117-123.
  • Shinnar, S., Berg, A.T., 1996. Does antiepileptic drug therapy prevent the development of ‘chronic’ epilepsy. Epilepsia 37, 701-708.
  • Silver, J.M., Shin, C., McNamara, J.O., 1991. Antiepileptogenic effects of conventional anticonvulsants in the kindling model of epilespy. Ann. Neurol. 29, 356-363.
  • Smolders, I., Khan, G.M., Lindekens, H., Prikken, S., Marvin, C.A., Manil, J., Ebinger, G., Michotte, Y., 1997. Effectiveness of vigabatrin against focally evoked pilocarpineinduced seizures and concomitant changes in extracellular hippocampal and cerebellar glutamate, g-aminobutyric acid and dopamine levels, a microdialysis-electrocorticography study in freely moving rats. J. Pharmacol. Exp. Ther. 283, 1239-1248.
  • Sofia, R.D., Gordon, R., Gels, M., Diamantis, W., 1993. Effects of felbamate and other anticonvulsant drugs in two models of status epilepticus in the rat. Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 79, 335-341.
  • Stafstrom, C.E., Holmes, G.L., Thompson, J.L., 1993. MK801 pretreatment reduces kainic acid-induced spontaneous seizures in prepubescent rats. Epilepsy Res. 14, 41-48.
  • Sutula, T., Cascino, G., Cavazos, J., Parada, I., Ramirez, L., 1989. Mossy fiber synaptic reorganization in the epileptic human temporal lobe. Ann. Neurol. 26, 321-330.
  • Sutula, T., Cavazos, J., Golarai, G., 1992. Alteration of longlasting structural and functional effects of kainic acid in the hippocampus by brief treatment with phenobarbital. J. Neurosci. 12, 4173-4187.
  • Tauck, D.L., Nadler, J.V., 1985. Evidence of functional mossy fiber sprouting in hippocampal formation of kainic acid treated rats. J. Neurosci. 5, 1016-1022.
  • Terra, V.C., Garcia-Cairasco, N., 1992. Neuroethological evaluation of audiogenic seizures and audiogenic-like seizures induced by microinjection of bicuculline into the inferior colliculus. II. Effects of nigral clobazam microinjections. Behav. Brain Res. 52, 19-28.
  • Terra, V.C., Garcia-Cairasco, N., 1994. NMDA-dependent audiogenic seizures are differentially regulated by inferior colliculus subnuclei. Behav. Brain Res. 62, 29-39.
  • Turski, W.A., Cavalheiro, E.A., Schwarz, M., Czuczwar, S.J., Kleinrok, Z., Turski, L., 1983. Limbic seizures produced by pilocarpine in rats: behavioural, electroencephalographic and neuropathological study. Behav. Brain Res. 9, 315-335.
  • Turski, W.A., Cavalheiro, E.A., Coimbra, C., da Penha Berzaghi, M., Ikonomidou-Turski, C., Turski, L., 1987. Only certain antiepileptic drugs prevent seizures induced by pilocarpine. Brain Res. 434, 281-305.
  • Turski, L., Ikonomidou, C., Turski, W.A., Bortolotto, Z.A., Cavalheiro, E.A., 1989. Review: cholinergic mechanisms and epileptogenesis. The seizures induced by pilocarpine: a novel experimental model of intractable epilepsy. Synapse 3, 154-171.
  • Wieser, H.G., 1991. Ictal manifestations of temporal lobe
  • seizures. Adv. Neurol. 55, 301-315.
  • Williams, P.A., Wuarin, J.P., Dou, P., Ferraro, D.J., Dudek, F.E., 2000. Reassessment of the effect of cyclohexamide in the pilocarpine model of temporal lobe epilepsy. Epilepsia 41, 76.
 
Яндекс.Метрика
Яндекс цитирования