Молекулярная физиология рецепторов каината Печать

Lerma, Juan, Ana V. Paternain, Antonio Rodríguez-Moreno, and Juan C. López-García. Molecular Physiology of Kainate Receptors. Physiol. Rev. 81: 971-998, 2001.

Десять лет  назад наши знания о молекулярных свойствах КА рецептора и о его роли в физиологии синапса были практически нулевыми. Множество исследований последних лет в корне изменили эту ситуацию: по нынешним представлениям КА рецепторы играют важную роль в модуляции выброса нейротрансмиттеров, в осуществлении постсинаптических эффектов глутамата и могут служить мишенью для новых противоэпилептических и анестетических препаратов. В настоящем обзоре мы суммировали наши текущие знания о свойствах КА рецептора, акцентируя свое внимания на четырех основных направлениях:

1.      стуктурные и биофизические свойства

2.      значительный прогресс в фармакологической характеристике

3.      пре- и постсинаптический механизм действия

4.      участие в физиологических и патологических процессах.

Несмотря на значительный прогресс в понимании важности КА рецепторов для функционирования мозга, они остаются большой загадкой, поэтому мы определили ряд направлений, которые позволят лучше узнать этот новый, но интересный класс протеинов.

I. ВВЕДЕНИЕ

 

Быстрая возбуждающая нейротрансмиссия в ЦНС млекопитающих в основном осуществляется глутаматом. Несмотря на то, что значимость этой аминокислоты для функционирования мозга неоднократно подтверждалась многими исследованиями, переоценивать ее не следует. С одной стороны, глутамат действует как медиатор в большинстве возбуждающих синапсов, он участвует в индукции долговременных изменений в эффективности нейропередачи, изменений, являющихся клеточным субстратом памяти. С другой стороны, глутамат играет ключевую роль в онтогенезе ЦНС, участвуя в процессах роста, формирования и элиминации синапсов, и в тонкой «настройке» связей между различными областями мозга, которая определяется их активностью. Нарушение глутаматергической нейротрансмиссии связано с повреждением нейронов, которое наблюдается после эпизодов ишемии или гипогликемии, также как и в этиологии различных патологий ЦНС, таких как эпилепсия, болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона и амиотрофический латеральный склероз. Глутаматергической нейротрансмиссии посвящено множество исследований, особенно в последние годы. Можно сказать, что ионотропные рецепторы глутамата являются наиболее изученными модекулами ЦНС (Jonas P., and Monyer H., 1999).

 

На настоящее время доказано существование трех подтипов рецепторов глутамата, названных по имени наиболее селективных лигандов: AMPA, NMDA и КА. Клонирование множества субъединиц и исследование их структурных взаимоотношений подтвердили обоснованность такого подразделения. Без этих исследований было бы невозможным наше сегодняшнее понисание биофизических свойств и физиологической роли каждой субъединицы в ЦНС.

 

Лучшим доказательством тому служит история исследованиц КА рецептора (27, 51, 90-93). Несмотря на то, что ранние классификации глутаматных рецепторов, основанные на данных фармакологического и радиолигандного анализа (112, 197), постулировали существования отдельного класса молекул, селективных к каинату, доказательства этой теории были ненадежными. Например, тот факт, что данный нейрон мог демонстрировать быстро десенситизирующийся ответ на аппликацию АМРА (или квисквалата -  агониста , часто использовавшегося в ранних исследованиях) и недесенситизирующийся ответ на каинат, интерпретировался как проявление того, что каждый лиганд  действует на отдельный класс молекул. Орднако клонирование GluR1, первой субъединицы АМРА рецепторов (68), привело к наблюдению, что гомомерные каналы, образованные этим белком, могут активироваться как АМРА, так и каинатом. В дальнейшем было обнаружено, что характеристики ответов GluR1 на каждый из этих лигандов, очень схожи с теми, что наблюдались ранее на целых нейронах (15, 84, 87, 126). В этом случае было показано, что оба лиганда действовали на один и тот же класс белков, что ставило под самнение само существование КА рецепторов.

 

В последующем клонирование других субъединиц глутаматного рецептора привело к однозначному убеждению в существованиии группы истинных КА рецепторов (10, 11, 40, 66, 185). Они были более селективны к каинату, чем к АМРА, демонстрировали быстро десенситизирующийся ответ, схожей с той, что наблюдалась в препаратах дорсального корешкового ганглия (DRG) (71). Таким образом, клонирование субъединиц КА рецептора стало настоящим прорывом  в исследовании этих молекул, позволившим достичь значительного прогресса в их изучении в последние десять лет.

 

В этом обзоре мы суммировали наши знания о КА рецепторах. Вначале мы обсудим их молекулярные, биофизические и фармакологические свойства. Затем мы коснемся их участия в синаптической передаче, иллюстрируя их значимость для функционирования мозга некоторыми недавними примерами, которые демонстрируют вовлеченность КА рецепторов в функционирование различных систем. И наконец, мы затронем  возможное участие этих рецепторов в различных патологических состояниях, в основном в эпилепсии, что указывает на необходимость создания более селективных агентов для изучения КА рецепторов как мишеней для новых противоэпилептических препаротов.

 

II. МОЛЕКУЛЯРНАЯ БИОЛОГИЯ КА РЕЦЕПТОРОВ

A.  Идентификация и распространенность субъединиц КА рецепторов

Исследования по клонированию, осуществленные в начеле девяностых (10, 11, 40, 66, 114, 148, 185) привели к открытию пяти субъединиц КА рецептора GluR5, GluR6, GluR7, KA1 и KA2, протеинов с молекулярной массой около 100 кДа. Уровень схожести первичных структур этих белков с другими ионотропными рецепторами глутамата был невысоким, но значимым: ~40% гомологичность с AMPA рецепторами и  ~20% с  NMDA. Основываясь на аминокислотной последовательностисубъединиц КА рецепторов, их можно подразделить еще на два подкласса. Первый подкласс -  GluR5, GluR6 и GluR7 с гомологичностью 75-80%; второй - KA1 и KA2, которые схожи на 68%. Схожесть между этими двумы подклассами -  45%. Справедливость такого подразделения подтверждается и тем, что, помимо различий в первичной структуре, имеются различия и в функциональной характеристике. Во-первых, гетерологическая экспрессия GluR5-7 приводит к формированию гомомерных каналов, открываемых каинатом (40, 152, 160). KA1 и KA2, напртив, формируют каналы только при ко-экспрессии с другими субъединицами(66, 185). Образующийся в результате рецептор обладает свойсвами, отличными от свойств гомомеров, что отражает способность KA1 и KA2 образовывать гетеромерные каналы при сборке (???) (Рис. 1 and 2). Во-вторых, анализ свызывания лигандов рекомбинантными рецепторами показал, что KA1 и KA2 имеют значимо большее сродство к каинату, чем GluR5-7. Эти данные позволяют предположить, что два подкласса КА рецепторов и есть те самые высоко- и низкоаффинные сайты связывания каината, впервые описанные в ранних ауторадиографических исследованиях (112, 113). Хотя четкие доказательста этому пока отсутствуют, данные in situ гибридизации говорят в поддержку этой идеи, поскольку они показывают, что распространение высоко- и низкоаффинные сайтов связывания примерно соответствует локализации каждого подкласса.

f11_001
Рис. 1.

A: мембранная топология субъединиц КА рецептора. Одиночный канал предположительно состоит из 4 субъединиц. Каждая субъединица состоит из ~900 аминокислот (~100 kDa) и пронизывает мембрану 3 раза (сегменты M1, M3 и M4) домен  NH2-терминали расположен внеклкточно,  домен COOH-терминали - внутриклеточно. Четвертаягидрофобная последовательность (M2) формирует пору канала. Предположительно, этот скгмент углубляется в мембрану и формирует структуру наподобие шпильки. Три других метки соответствуют сайтам , в которых осуществляется редактирование мРНК  GluR6 субъединиц. Когда все три позиции отредактированы, образуется рецептор с нулевой кальциевой проводимостью и  линейной характеристикой «ток-вольтаж».

B: гомомерный GluR6 канал чувствителен к каинату, но нечувствителен к AMPA. Токи в ответ на  (KA), глутамат (Glu), домоат (Dom) десенситизируются очень быстро. AMPA не вызывает ответа от GluR6 гомомеров, но действует на  GluR6/KA2 гетеромерные каналы.

 


f11_002


Рис. 2. Структура и функция GluR5 и GluR7 рецепторов.

A: крысиная  GluR5 может существовать в различных вариантах: GluR5-1, содержащая 15 дополнительных аминокислот на NH2-тарминали, и GluR5-2. GluR5-2 имеет три варианта сплайсинга, различающихся содержание аминокислот в COOH-терминали. GluR5-2a на 49 аминокислот короче GluR5-2b из-за присутстаия преждевременного стоп-кодона. GluR5-2c содержит дополнительный in-frame экзон, делающий ее на  29 аминокислот длиннее изоформы GluR5-2b. COOH-терминаль GluR5-1 аналогична  GluR5-2b.

 

B: типичные ответы на различные агонисты GluR5-2a рецепторов. Каинат вызывает быструю и глубокую десенситизацию гетеромеров GluR5/KA2 ( неопубликованные данные). [From Sommer et al. (160). Reprinted by permission of Oxford University Press.]

f11_003

C: GluR7 подвергается альтернативному сплайсингу по COOH-терминали.

 

D: обе изоформы способны к формированию каналв, чувствительных к каинату и глутамату, но нечувствительных к домоату и AMPA. Гетеромеры GluR7/KA1 реагируют на аппликацию AMPA. [Data from Schiffer et al. (152). Reprinted from Neuron with permission of Elsevier Science.]

 

В добавление к истинным КА рецепторам ЦНС млекопитающих были клонированы гомологочные белки, способные связывать каинат, из других «образцов»: цыпленка (58), лягушки (73, 179, 184) и золотой рыбки (192). Эти связывающие каинат белки неспособны формировать каналы отдельно или вместе с другими субъединицами (65). Этот фенотип является следствием их неспособности трансформировать присоединение лиганда в открытие канала. Доказательством этой идеи служит создание химерных рецепторов, состоящих из домена связывания лигандов от GluR6 и домена ионного канала от других каинат-связывающих белков (177).

Анализ данных in situ гибридизации показал, что КА рецепторы экспрессируются практически повсеместно в ЦНС. Однако паттерны экспрессии субъединиц значительно различаются (4, 191). Таким образом GluR5 в основном присутствует в DRG нейронах, в субикулуме, в ядрах перегородки, в пириформной и поясной коре, в клетках Пуркинье мозжечка (Рис. 3). GluR6 больше всего в гранулярных клетках мозжечка, в зубчатой фасции (dentate gyrus), CA3 регионе гиппокампа (Рис. 3) и стриатуме. мРНК GluR7 экспрессируется на низком уровне повсеместно в мозге, но более всего в глубоких слоях коры, стриатуме, и в тормозных нейронах молекулярного слоя мозжечка. KA1, в основном, присутствует в CA3 регионе гиппокампа, хотя она также экспрессируется на низком уровне в зубчатой фасции, миндалине и энторинальной коре. KA2 обнаруживается практически повсеместно в нервной системе. Несмотря на то, что различные субъединицы КА рецепторов присутствуют уже у эмбриона, большинство этих паттернов экспрессии формируется в ранний постнатальный период(4). мРНК GluR5 достигает своего максимума между постнатальным днем (P) 0 и P5 и затем снижается до уровня взрослых к Р12. Аналогично изменяются паттерны экспрессии GluR6 и KA1 в гиппокампальной формации; различия возникают в пределах P0 (GluR6) и P12 (KA1).

Следует отметить, что информация, полученная при анализе гибридизаци in situ, является в общем верной, но неполной. С одной стороны, мы по-прежнему не знаем, кааие именно субъединицы экспрессируются в отдельно взятом нейроне какой-либо конкретной обласи мозга. Например, недавний анализ ко-экспрессии GluR5 или GluR6 с декорбоксилазой глутаминовой кислоты (GAD), энзима, синтезирующего ГАМК, выявил, что многие интернейроны гиппокампа экспрессируют как  GAD, так и одну из субъединиц КА рецептора (122) (Рис. 3). Процент интернейронов, экспрессирующих GluR5 и GAD, в сумме с экспрессирующими GluR6 и GAD больше 100%, что предполагает наличие значимой фракции клеток, экспрессирующих обе субъединицы. Эти данные демонстрируют, что субъединицы GluR5-7 могут образовывать гетеромерные комплексы (32, 122) (Рис. 4). С другой стороны, отсутствие специфичных антител к субъединицам КА рецепторов ограничивают наше понимание их локализации в пределах нейрона. Использование анти-GluR5/6/7 или анти-GluR6/7 антитела позволило определить локализацию КА рецепторов на дендритах и постсинаптических мембранах (56, 72, 132, 156). Появление более селективных антител должно помочь нам однозначно определить, где именно в нейроне локализована каждая субъединица, какая именно субъединица опосредует ту или иную физиологическую функцию КА рецептора. В частности, разработка более селективных антител поможет нам  идентифицировать и разделить  эффекторы пре- и постсинаптического действия каината.


f11_004
Рис. 3. Паттерны экспрессии GluR5 и GluR6 мРНК. В мозжечке (A), GluR5 экспрессируется в слое клеток Пуркинье (P.C.L.) и в клетках Гольджи гранулярного слоя (G.C.L.), в то время как GluR6, в основном, экспрессируется в гранулярных клетках (B). Звездочки указывают на непрокрашенные тела клеток Пуркинье. На вставках клетки Пуркинье на большем увеличении. В гиппокампе GluR5, в основном, экспрессируются в интернейронах (C), а GluR6 преимущественно в главных клетках (D). Двойная  in situ гибридизация GAD и GluR5 (E) или GluR6 (F). Экспрессия GAD помечена красным (белые стрелки). Экспрессия GluR5 или GluR6 помечена синим (черные стрелки). Ко-экспрессия отмечена черными стрелками с пимпочкой. На E и F изображены CA1 и CA3 регионы, соответственно. S.O., stratum oriens; S.P., stratum pyramidale; S.R., stratum radiatum; S.L., stratum lucidum. [C-F from Paternain et al. (122).]

 


B.  Структурное многообразие

КА рецепторы, по-видимому, обладают такой же трансмембранной топологией и  стехиометрией как и AMPA и NMDA рецепторы (7, 67, 88, 143). Предположительно, они являются тетрамерами, в которых каждый мономер несет свой собственный сайт связывания лигандов и спецефический участок аминокислотной последовательности, который участвует в формировании  просвета  ионного канала, так называемого  M2-сегмента, состоящего из гиброфобных остатков, которые углубляются в мембрану и формируют образование наподобие шпильки (Рис. 1A). В добваление к этой гиброфобной последовательности каждая субъединица обладает тремя трансмембранными доменами (M1, M3 и M4), рсположенными так, что NH2-терминаль каждого белка находится вне клетки,  а COOH-терминаль лежит внутриклеточно (139, 167, 192). По аналогии со структурой AMPA рецептора (3), сайт связывания глутамата КА рецептора, вероятно, состоит из гомологичных остатков, проходящих через петлю между M3 и M4 и NH2-терминалью (163). Однако сама структура сайта связывания значительно отличается от таковой к АМРА рецептора. В том числе и этими различиями объясняется, почему АМРА рецепторы имеют высокое сродство к каинату, в то время как КА рецепторы имеют низкое сродство к АМРА или не имеют его вовсе (Рис. 1B). В этом отношении заслуживает внимания специфический остаток внеклеточной петли между M3 и M4, который был идентифицирован как отвечающий за умеренное сродство GluR5 к AMPA (165). Когда эти аминокислоты были трансплантированы в гомологичный участок GluR6 (N721), получившийся химерный рецептор реагировал на АМРА.

Идентификация изоформ, полученных в результате альтернативного сплайсинга, показала, что многообразие субъединиц КА рецептора не ограничевается пятью типами, описанными ранее. Крысиная GluR5, неапример, может существовать в двух различных вариантах (10): GluR5-1, содержащая 15 дополнительных аминокислот на NH2-тарминали, и GluR5-2. GluR5-2 имеет три варианта сплайсинга, различающихся содержанием аминокислот в COOH-терминали. GluR5-2a на 49 аминокислот короче GluR5-2b из-за присутсвия преждевременного стоп-кодона. GluR5-2c содержит дополнительный in-frame экзон, делающий ее на  29 аминокислот длиннее изоформы GluR5-2b. COOH-терминаль GluR5-1 аналогична  GluR5-2b. (160) (Рис. 2A). Также описаны два варианта крысиной GluR7 (Рис. 2C). В этом случае добваление 40 нуклеотидов в участок COOH-терминали GluR7b немного более короткой цепочки аминокислот; этот участок не гомологичен к подобным участкам других ионотропных рецепторов глутамата(152). Нет данных об альтернативном сплайсинге крысиных GluR6, KA1и KA2 субъединиц. Однако известно, что мышиная  GluR6 может существовать в двух вариантах, различающихся  COOH-терминалью (59).

Роль этих вариантов сплайсинга неизвестна. «Лишние» аминокислоты в  GluR5-1 напрямую не влияют на сайт связывания глутамата, однако возможное влияние их на связывание лигандов не изучалось Оснается непонятным, могут ли эти последовательности быть вовлечены во внутрирецепторное взаимодействие субъединиц. Все остальные известные варианты сплайсинга связаны с модификацией COOH-терминали. Хорошо известно, что домен COOH-терминали различных подтипов ионотропных глутаматных рецепторов имеет важное значение для их взаимодействия со все возрастающим числом протеинов, участвующих в организации и поддержании структуры синапса. В случае с КА рецепторами подобное взаимодействие хорошо иллюстрируется их способностью присоединять белки класса SAP90/PSD-95 (54). Возможно, альтернативный сплайсинг необходим для селективного взаимодействия КА рецепторов с внутриклеточными «партнерами», обеспечивающими синапс системой контроля за активнось КА рецепторов. Детально эта идея пока не исследована.

Другим источником вариабельности КА рецепторов является редактирование мРНК (mRNA editing). Как и в случае с GluR2 AMPA рецептора (161), GluR5 и GluR6 (но не  GluR7, KA1 и KA2) подвержены этому виду посттранскрипционной модификации в специфических положениях своих M2 сегментов, также называемых  глутамин/аргинин (Q/R) сайтами. Было показано, что присутствие  R-остатка (аргининового) в этом положении в GluR2 достаточно для изменения выпрямляющих свойств (rectification properties) AMPA рецептора и, что более важно, для «аннулирования» их кальциевой проводимости; это характерная черта как гомомерных, так и гетеромерных АМРА каналов (155, 161). В случае с гомомерными КА рецепторами, образованными GluR6(R), замена Q на R снижает кальциевую проводимость (20, 41) и повышает проводимость ионов хлора (19). В то же время присутствие R в этом сайте изменяет выпрямляющие свойства этих рецепторов с «внутреннего выпрямления» (inwardly rectifying) на «линейное» (linear) или «небольшое наружнее выпрямление» (slight outwardly rectifying) и снижает унитарную проводимость (unitary conductance) каналов (41, 86, 164). Следует, однако, отметитить, что  помимо Q/R существуют также сайты в M1 сегменте GluR6: I/V (изолейцин/валин) и Y/C (тирозин/цистеин)  (86). Редактирование в этих положениях модулирует воздействие Q/R сайта на кальциевый ток;  полностью «отредактированная» субъединица демонстрирует нулевую кальциевую проводимость. Механизм взаимодействия этих трех сайтов мало изучен.

Гетеромерные GluR5(Q)/GluR5(R) или GluR6(Q)/GluR6(R) сохраняют выпрямляющие свойства и нулевую проводимость для кальция в случае полностью «отредактированных» гомомеров (86, 160), это показывает, что характеристики, чвязанные с присутствием  R в  M2 являются доминантными. Эта доминантная характеристика недавно была использована для демонстрации того, что гетеромеры, содержащие только GluR5-7 могут существовать. К примеру, ко-экспрессия GluR6(Q) с GluR5(R) приводит в к возникновению рецепторов с характеристиками GluR6 каналов, но  их «вольт-амперная кривая» (current-voltage relationship) является «наружной вапрямляющей»  (32, 122). Не все функциональные изменения, производимые редактированием мРНК являются доминантными, например, GluR6(Q)/GluR6(R) каналы остаются непроницаемыми для хлора (19). А  снижение унитарной проводимости, наблюдаемое в полностью отредактирований гомомерах, менее выражено в гетеромерных ансамблях. Ко-экспрессия с KA2, нечувствительной к редактированию субъединицы, с  GluR5(R) или GluR6(R) приводит к образованию каналов с большей унитарной проводимостью, чем в соответствующих гомомерах (70, 164).

Как было сказано,  M2, по-видимому, формирует пору канала. Поэтому присутствие положительно заряженного R в этом сегменте объясняет особенности функционирования «отредактированных» рецепторов. Присутствие кольца положительных зарадов в поре затрудняет прохождения катионов (особенно двухвалентных - кальция) и облегчает прохождение анионов (например, хлора). Этим объясняется снижение унитарной проводимости. Максимального снижения энергии барьера можно, по-видимому, добиться редактированием всех Q/R сайтов [видимо, они имеют в виду энергетический барьер для хлора - я]. Присутствие R остатка в поре  предотвращает вхождение полиаминов, ответственных за свойсто «внутреннее выпрямление», наблюдаемое у КА рецепторов, как и у других. Это приводит к линейному или внешнему выпрямлению в вольт-амперной характеристике отредактированных каналов (16, 19, 79). Эта модель не объясняет кальциевою проводимость GluR6 и ее зависимость от редакции M1 сегмента.

III. ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ СВОЙСТВА КАР

A.  Биофизические свойства

Кинетика КА рецептора , в основном изучалась на гетерологичных системах экспрессии,. При этих условиях стационарный анализ шумов показал, что проводимость одиночного канала гомомерного GluR5(Q) или GluR6(Q) составляет  2.9 и 5.4 пикосименса, соответственно (164). Детальное исследование  показало существование трех подуровней проводимости, составляющих приблизительно 2-3 наименьших тока (164). Интересно, что в тетерамерной модели АМРА рецептора существует зависимость тока от числа присоединенных агонистов (143). Связаны ли эти подуровни проводимости в КА рецепторе с числом присоединенных агонистов или этот феномен имеет другую природу? В любом случае существование подуровней объясняет, прочему исследование в нестационарных условиях давали большие значения проводимости для GluR6 рецепторов. Большая проводимость может быть отражением работы каналов вна более высоком подуровне проводимости (172).

Как отмечалось ранее,  Q/R редактирование снижает проводимость одиночного канала GluR5 и GluR6 рецепторов более чем на один порядок, этот эффект частично обратим ко-экспрессией KA2 субъединицы (70, 164). Проводимость гомомерного GluR5(R) канала менее 200 fS, но она повышается до 950 fS присоединением KA2. Аналогично проводимость GluR6(R) гомомера лежит в пределах 230 - 260 fS, тогда как для гетеромера GluR6(R)/KA2  - 570-700 fS. KA2 оказывает менее выраженый эффект на проводимость гомомерных GluR5(Q) или GluR6(Q): она повышается до  4.5 и 7.1 pS, соответственно, что в случает с  GluR5(Q) сопровождается уменьшением длительности пакетов импульсов ( a decrease in burst length) (164). Парадоксальный эффект KA2 субъединицы, молекулы с наивысшим сродством к каинату, при добавлении к  GluR5 или GluR6  заключается в том, что гетеромеры демонстрируют снижение сродства к каинату (70, 164). О, как малы наши знания внутрирецепторного взаимодействия в КА рецепторе(☺): сколько требуется КА1-2 единиц, чтобы рецептор потерял свою функциональность? Возможна ли комбинация субъединиц с наибольшим сродством и наибольшей проводимостью или между этими свойствами всегда находится компромисс?

Ряд исследований позволил определить проводимость одиночного КА рецептора, экспрессированного в нейронах. Для DRG клеткок, например, определено значение  2-4 pS (71) и обнаружены три подуровня проводимости набодобие тем, что наблюдались у GluR5(Q) из GluR5(Q)/KA2. Эти данные позволяют считать, что  DRG нейроны экспрессируют в основном GluR5 . Проводимость КА рецепторов гранулярных клеток мозжечка составила~1 pS при условиях, снижающих и х десенситизацию (129) и ~4 pS в пролиферирующих незрелых клетках (159).

B.  Десенситизация КА рецепторов

Быстрая десенситизация – одна из характерных особеностей КА рецептора (Рис. 5A). График угасания тока при постоянном присутствии агонистов предстаяляет собой одиночную экспоненциальную кривую (94, 124), хотя также описаны и двойные экспоненты (94, 144, 189). Помимо того , что скорость десенситизации зависит от подтипа рецептора и анализируемой клетки, существуют и другие причины, затрудняющие определение точного значения (92). С одной стороны, константа десенситизации определяется исходя из снижения тока при перфузии агонистом, при этом источником ошибок может стать медленный процесс связывания.


Каково значение этого свойства КА рецепторов постоянно находиться в инактивированном состоянии. Следует обратить внимание на кинетику их активании. В культуре нейронов гиппокампа, глутамат имеет  EC50 330 µM; 3 µM этого агониста не вызывает значимого ответа, а 3 mM является насыщающей концентрацией (124). Десенситизация возникает при концентрации лигандов на два порядка ниже, которая не вызывает активации канала (EC50 = 2.8 µM). Схожая ситуация наблюдается с GluR6 гомомерами или при использовании каината в качестве агониста. В этом случае EC50 активации составляет 22 µM, тогда как только  0.31 µM для инактивации (124). Эти наблюдения показывают, что КА рецепторы очень чувствительна к  остаточным уровням глутамата, что важно, большая фракция каналов уже инактивирована до того как она может быть активирована, эти факты имеют глубокое влияние на их физиологическую роль. Следует отметить , что кривые активации и деактивации КА рецептора перекрываются на значимом протяжении (Рис. 6). Это означает, что существует концентрация агониста (около 100 µM в случае глутамата) достаточно высокая для открытия каналов, и достаточно низкая для создания неполной десенситизации. Ток, вызванный такой концентрацией агониста назыается "window current" по аналогии с тем, что определили Hodgkin и Huxley в своем исследовании активации-инактивации потенциал-зависимых натриевых каналов (124). Хотя  window current еще предстоит точно измерить, определенные физиологические эффекты активации КА рецепторов напрямую связано с ним.


C.  Фармакологический профиль

Основным препятствие к изучению КА рецепторов было отсутствие специфических агонистов(Таблицы 1 и 2) и антагонистов  (Таблица 3). Хотя можно было фармакологически «разделить» NMDA и другие ионотропные рецепторы глутамата, не возможно было разделить эффекты активации AMPA иКА рецепторов, поэтому они рассматривались как единый подкласс non-NMDA рецепторов. например, AMPA не влияет на рекомбинантные КА рецепторы (40, 66). Он не влияет на  GluR6 иGluR7 и  имеет  EC50 3 mM для  GluR5 субъединицы (160). Аналогично  AMPA не активирует нативные КА рецепторы в културе клеток гиппокампа или толькл в больших концентрациях в DRG нейронах (71, 94, 194). Напротив, каинат, хотя и демонстрируте преимущественное сродство к КА рецепторам, все же оказывает весьма значительный эффект на AMPA каналы в относительно  низких дозах. Сродство к КА рецепторам в 5-30 раз больше. (29, 71, 94, 188). В то же время классические антагонисты non-NMDA рецепторов CNQX(6-циано-7-нитрохиноксалин-2,3-дион ), DNQX (6,7-dinitroquinoxaline-2,3-dione) и  NBQX (6-nitro-7-sulfamoylbenzoquinoxaline-2,3-dione) (69), имеют в лучшем случае 3-5 кратное различие в селективности между КА и АМРА (12, 98, 188). Таким образом свойство каината активировать оба типа рецепторов, и неэффективность классического набора антагонистов, привели к застою и стагнации (к  империалистическому загниванию - я) в середине 90, но, к счастью, все поменялось.

Таблица 1. Чувствительность к агонистам рекомбинантных КА рецепторов

 

 

GluR5

GluR5/KA

GluR6

GluR6/KA

GluR5/GluR6

GluR7

GluR7/KA

 

Glutamate

+D

+D

+D

+D

+D

+D

+D

Kainate

+D

+D

+D

+D

+D

+D

+D

Domoate

+PD

+PD

+PD

+PD

+?

-

-

AMPA

+

+

-

+PD

+D

-

+D

(S)-5-IW

+D

+D

-

+ND

+PD

-

+D

Me-Glu

+

 

+D

 

 

 

 

ATPA

+

+D

-

+ND

+PD

 

 

Con A

+

+

+

+

+

Modest

+

 

+ , Sensitive; ‾, insensitive; D, desensitizing response (>90%); PD, partially desensitizing response (<80%); ND, nondesensitizing response. AMPA, α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid; ATPA, (RS)-s-amino-3(3-hydroxy-5-tert-butylisoxazol-4-yl)propanoic acid; Con A, concanavalin A; (S)-5-IW, (S)-5-iodowillardiine; Me-Glu, (2S,4R)4-methylglutamate.

 


Таблица 2. Фармакология агонистов натуральных и рекомбинантных КА рецепторов

 

 

EC50, µM

 

Hippocampal neurons

DRG cells

GluR5

GluR6

GluR7

R5/R6

 

Glutamate

310-330a, b

58d

631h

270-762a, i, k, l, m

5,900n

1,338q

Kainate

22-23b, c

12-16d, f

33.6h

299,a 1.8j

mM rangen

 

Domoate

 

0.7d

1.2h

 

Not activen

 

(S)-5-IW

 

0.14e

83o

Not activeo

Not activeo

 

SYM2081

 

 

 

1j, k

 

 

ATPA

 

0.6g/1.3p

2.1g

Not activeg

 

21q/1.1r

AMPA

Not activec, d

260-520d, e

3,000h

Not activea

Not activen

Active

 

Determinations carried out after concanavalin A treatment are not included except for ATPA and (S)-5-IW in dorsal root ganglion (DRG) cells.

a Ref. 124; b Ref. 189; c Ref. 94; d Ref. 71; e Ref. 194; f Ref. 146; g Ref. 29; h Ref. 160;

i Ref. 136; j Ref. 78; k Ref. 198; l Ref. 172; m Ref. 63; n Ref. 152; o Ref. 166; p Ref. 169; q,r Ref. 122

 


Table 3. Antagonist pharmacology of kainate receptors

 

Native Kainate Receptors


 

IC50, µM


 

IC50, µM

pKb, µM

GluR5

GluR6

AMPA receptors

 

CNQX

6.1(Hip)d

6.5(DRG)b

 

 

0.92d

NBQX

2.9(DRG)a

6-7(DRG)a, b

11 (5.4)a

2.8a

0.16a

NS-102

2.2(Hip)d

5(DRG)b

 

~5f

4.1d

LY294486

0.6(DRG)e

 

3.9e

 

>30e

LY293558

1(DRG)a

6.2(DRG)a

2.5 (6.2)a

Inactive at 100 µMa

0.47 (5.4)a

LY382884

1(DRG)k

 

Ki = 6.8e

Inactive

87k

SYM2206

20% at 100 µMl

 

 

 

1g

GYKI53405 (LY293606)

 

 

 

Inactive at 100 µMg

4,h 8m

GYKI53655 (LY300168)

Inactive at 100 µMi

 

 

 

0.9-1.5i, j


 

Numbers in parentheses indicate the corresponding pKb values when available. The type of cells from which the data were obtained is also indicated. Ki, inhibitory constant.

a Ref. 12; b Ref. 188; c Ref. 124;

d Ref. 125; e Ref. 157; f Ref. 173; g Paternain and Lerma, unpublished data;

h Ref. 135; i Ref. 123; j Ref. 187; k Ref. 14; l Ref. 142; m Ref. 13.

 


1.  Фармакология агонистов

Сродство каината к различным субъединицам различается (Таблица 2). Как сказано выше, радиолигандные исследования выявили наличие в ЦНС двух подклассов КА рецепторов с различным аффинитетом к лигандам: Высокоаффинные субъединицы KA1 и KA2 имеют константу диссоциации (Kd) примерно 4-15 nM (66, 191). Это на порядок выше, чем для GluR5-7, низкоаффинных субъединиц (11, 160) (Kd = 50-100 nM). Исследования на рекомбинантных рецепторах показали, чо реальная дкйствующая концентрация каината выше и сильно зависит от субъединицного состава. EC50 для GluR5 субъединицы составило (160)  33.6 µM, 299 для  GluR6 субъединицы (164) (существуют и другие данные) (78), и >1 mM для GluR7 субъединицы (152). Схожая ситуация и с глутаматом, эндогенным лигандом (Таблица 2). Это означает, что КА рецептор не обладает высоким сродством к своим прототипическим активаторам (? ). Это соображение распространяется и на нативные каналы, поскольку  EC50 для каината и глутамата в нейронах гиппокампа и дорсального корешкового ганглия соотносится с измеренной величиной для рекомбинантных рецепторов (94, 124, 189).

Помимо каината и глутамата существует ряд молекул с разной специфичностью к КА рецепторам. Домоат,одно из первых соединений, в 20-25 более селективен , чем каинат к DRG нейронам и рекомбинантным  GluR5 субъединицам (71, 160), хотя и не активен в отношение  GluR7 гомомеров (152). Он вызывает медленно десенситтизирующийся ответ, и в 50 раз более активен в отношение КА рецепторов, чем в отношение АМРА рецепторов (71). Более селективны новые агонисты, например (RS)-s-амино-3(3-гидрокси-5-трет-бутилизоксазоль-4-ил)пропаноевая кислота (ATPA) (89). EC50 ATPA  0.6 µM для нативных КА рецепторов в ДРГ нейронах и 2.1 µM для рекомбинантных GluR5 субъединиц (29), что на порядок больше, чем у каината. В то же время сродство к  AMPA в 500 раз меньше (340 µM в клетках Пуркинье мозжечка). Следует интерпретировать эти ланные помня о том, что они были получены в присутсвие  конкавалина А (concanavalin A), который снижает десенситизацию рецептора и искусственно повышает их аффинитет (см ниже). Следует отметить, что  ATPA до настоящего времени считается  GluR5-специфичным агонистом. Она не активна в отношение  GluR6 гомомерных каналов, и в 1000 раз хуже выфтесняет [3H]каинат из GluR7 чем из  GluR5 в исследования связывания лигандов (29). Однако недавно было показано (122) , что  ATPA также действует на GluR5/KA2 (EC50 = 6.3 µM), GluR6/KA2 (EC50 = 84 µM), и GluR5/GluR6 гетеромеры(EC50 = 21 µM). Каждый из этих ансамблей демонстрирует различный профиль десенситизации к  АТРА (Рис. 4). Это заставляет пересмотреть предыдущие предположения об участии GluR5 пресинаптических эффектах гиппокампальных КА рецепторов, что будет обсуждено позднее.

Некоторые производные виллардиина (willardiine) являются селективными агонистами КА рецепторов. Среди них (S)-5-трифторметилвиллардиин является наиболее эффективным (EC50 = 74 nM на ДРГ клетках), но он толко в 5 0раз более селективен к КА чем к АМРА рецепторам (194). (S)-5-иодвиллардиин в ~130-более селективен к КА, но имеет меньшее сродство (194) (EC50 = 140 nM). Как и вслучает с АТРА, (S)-5-иодвиллардиин вызывает десенситизирующиеся токи в  GluR5, но не в  GluR6 или GluR7 гомомерах. (166 , 61, 194).

SYM 2081, (2S-4R) диастереомер 4-метилглутамата, еще один (из новых) агонист КА. Он на три порядка более селективен к КА рец чем к АМРА как в функциональных иследованиях так и в исследованиях связывания лигандов, но он значимо менее селективен к КА чем к НМДА, только 2000 раз(60). Хотя еще не все ясно, но , видимо, SYM 2081 не обладает селективностью к определенным субъединицам, он вызывает быстро десенситизирующиеся токи в GluR5 и GluR6 гомомерных каналах (38, 78, 189, 198). Недавно у SYM 2081 были обнаружены свойства функционального антагониста КАрецепторов (96). Кривые активации и десенситизации для  GluR6 каналов в ответ на это вещество (78) и глутамат (124) имеют минммальное перекрытие. Таким образом его присутствие в минимальной концентрации поддерживает каналы в инактивированном состояни, предотвращая их дальнейшее открытие глутаматом.

2.  Фармакология антагонистов

Здесь все не так удачно, как с агонистами. Как уже было сказано, превое поколение блокаторов не-NMDA рецепторов, включающее в себя CNQX, DNQX и NBQX не позволяло различить КА и АМРА – опосредованные эффекты. Соединение 5-нитро-6,7,8,9-тетрагидробензо[g]индолe-2,3-дион-3-оксим (NS-102) было предложено в качестве селективного КА антагониста из-за его способности блокировать низкоаффинное связывание [3H]каината в кортикальных мембранах (76). Но ряд исследований показал, что он недостаточно селективен  (173). (125, 188).

Разработка новых производных карбоксилатов декагидроксилхинолина (decahydroxyisoquinoline carboxylates) открывает путь создания высокоспецифичных антагонистов КА рецептора.  (13) (29). Соединение LY382884 [(3S,4aR,6S,8aR)-6-(4-carboxyphenyl)methyl-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroxyisoquinoline-3-carboxylate] обладает наибольшей селективностью к  GluR5 по сравнению с другими субъединицами КА и АМрА рецепторов (14, 157).

Все так, но настоящий прорыв – это открытие серии  2,3-бензодиазепинов, селективных и неконкурентных антагонистов АМРА (178). Наиболее эффективные среди них GYKI 53655 (известен также под именем LY300168) и его активный стереоизомер LY303070 (123, 187). IC50 of GYKY 53655 для AMPA рец  ~1 µM, но он не влияет на КА в концентрации 100 µM. Благодаря этому веществу удалось разделить эффекты КА и АМРА рец, что было важно для изучения их физиологической роли. Для этого также используются GYKI 52466 и GYKI 53405 (12, 39, 123). Хотя их аффинитет к АМРА рец сравним с таковым у  GYKI 53655, более высокие концентрации их влияют и на КА рец, что плохо. Аналогично, SYM 2206, другой стереоизомер 4-мктилглутамата, используется как селективный блокатор АМРА рец (96, 128, 142), но его фармпрофиль до конца не изучен (Табл 3).

Еще один инструмент исследования КА рец – лектин конкавалин А. Это вещество соединяется с группой  N-гликозиоированных аминокислотных остатков, присутствующих в КА рец (43, 44), что приводит  кснижению быстрой десенситизации при связывании лигандов (71, 118, 193). Он активен в отношение как нативных, так и рекомбининтных рец, хотя GluR7 наименее чувствительна к нему среди других (152). Практическое примененние этого вещества ограничено (43, 44), (78, 124 (92, 124) (44).

IV. ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ КАР

Первые доказательста участия КА рец в функционировании синапса были получены при исследовании ПНС. Исследования показали, что периферические нервы из дорсальных ганглиев крысят, особенно С-волокна, деполяризируются каинатом (1, 35). Дальнейшие исследования показали, что аппликация каината вызывает быстро десенситизирующийся  ответ на сильно диссоциированных (acutely dissociated) DRG клетках (71), эффект , отличный от недесенситизирующихся токов, вызваемых каинатом через АМРА рец в ЦНС. То, что каинат вызывал быстро десенситизирующиеся токи на рекомбинантных рецепторах и что  (66, 160) в ДРГ клетках экспрессируется мРНК различных субъединиц КА рец (10, 171), привело к предположению, что эти эффекты на ДРГ нейронах опосредуются КА рецепторами. Это показывает одну из физиологических ролей КА рецепторов, а дальнейшие исследования выявили более детально молекулярную композицию КА рец в ДРГ нейронах. Свойства этих каналов наиболее близки к гомомерным рецепторам , состоящим из GluR5(Q) субъединиц: они чувствительны к  антагонисту GluR5 LY293558 (13), демонстрируют те же подуровни проводимости и уровень десенситизации (194), определенные для этой субъединицы на гетерологических системах экспрессии (164, 166).

Следует помнить, что  выброс глутвамта происходит из С-волокон в  их терминальном сайте в дорсальном роге (75). Возможно, Ка рецепторы в ДРГ клетках играют роль ауторецепторов, модултркющими выбром аминокислот в ответ на периферическую стимуляцию(см NOTE ADDED IN PROOF). Было обнаружено, что высокоинтенсивная стмуляция первичных аффекркнтных волокон вызывает возбуждающие постсинаптические токи (EPSC) ,опосредованные Ка рецепторами в спинном мозге  (96), что позволяет предположить участие этих рецепторов в ноцицепции.

Дальнейшее подтверждение этой идеи, возникшей в результате наблюдения, что различные антагонисты КА рец обладают анальгетическим действием в моделях боли см в разделе  IVA.

В противоположность наблюдаемому в ДРГ нейронах активация АМРА рецепторов скрывает существование КА рецепторов практические во всех центральных нейронах. Вначале это затрудняло обнозначное доказательсто их присутсвия вне ПНС. Однако серия ранних наблюдений четко указавела на их существование в мозге. Например , было хорошо известно сильное нейротоксическре действие каината при системном введении (6, 31), при употреблении загрязненных им мидий , а также  токсические свойства домоата, более селективного агониста, который вызывал судороги и амнезию (168). Было выяснено, что  CA3 и CA1 регионы гиппокампа очень чувствительны к деполяризующему и нейротоксическому действию каината (25, 116, 138, 186). Используемы при этом концентрации каината были неспособны активировать АМРА рецепторы, но тем не менее вызывали эпилептиформную активность (138). Ауторадиографические исследования показали присутствие дискретного слоя высокоаффинных сайтов связывания каината в  stratum lucidum, месте,где заканчиваются мшистые волокна (49, 113). При разрушении гранулярных клеток параллельно наблюдалось снижение числа сайтов связывания (137) и повышение чувствительности  к токсическому и  (36) эпилептиформному действию каината (53). Эти наблюдения позволили предположить, что «мнимые» КА рецепторы  локализованы пресинаптически, что в дальнейшем получило подтверждение на ультраструктурном уровне (23, 132) , также ранние исследования показали, что каинат может стимулировать выделение нейротрансмиттеров срезами некоторых областей мозга (46, 47).

Несмотря на множественные доказательства, неопределенность, связанная с возможным действие каината на АМРА-рецепторы , не позволяла «легализовать» КА рецепторы. Только в 1993 ответ от самих КА рецепторов был зарегистрирован с эмбриональных нейронов гиппокамп после предварительно десенситизации АМРА –рецепторов  (94)

Более поздние исследования подтвердили существование КА рец в нейронах различных регионов мозга, включая клетки-предшественицы глии, (127), мозжечковые  (129) и тригеминальные нейроны (146), и в культуре клеток постнатального гиппокампа (189). Их свойства отличались от эмбиональных (4) (9).

A.  Участие КА рец в возбуждающей синаптической передаче

КА рецепторы присутствуют в клетках, каково же их участие в синаптической передаче.

Синапсы мшистых волокон, связывающие клетки зубчатой фасции и пирамидные нейроны CA3 региона гиппокампа, были превыми, где было обнаружено участи КА рецепторов (Рис. 7). Повторная стимуляция мшистых волокон в присутствие GYKI 53655 и 2-амино-5-фосфоновалерата (APV), лучшего антагониста (antagonist of choice) NMDA-рецептора, было связано с возникновением тока с медленным возрастанием и снижением, исчезающего при добавление CNQX (21, 176). В добавление к медленной кинетике(свойство общее для всех известных КА рецепторов), следует отметить и другие характеристики. Необходимость повторной стимуляции для открытия каналов интерпретироваласть некоторыми как длказаткельство их исключительно внесинаптической (и не постсинаптической) локализации(8, 90, 108). В этой модели тетаническая стимуляция приводит к спилловеру глутамата из синапсов и воздействию его на рецепторы, расположенные вдали от места выброса медиатора. На этоот опосредованный КА рецепторами ток не влияют блокаторы реаптейка глутамата, что ставит эту модель под сомнение (111). Следует помнить, что реаптейк глутамата подвержен влиянию температуры (180). Эксперименты проводились при камнатной температуреи переносчики глутамата, вероятно, уже были инактивированы, что объясняет отсутствие эффекта от антагониста. Даже если КА рецепторы, активируемые в мшистых волокнах локализованы экстрасинаптически, онги должны находиться достаточно блшизко к месту выброса медиатора. В поддержку этой идеи говорит то, что снижение диффузии глутамата через увеличение вязкости внеклеточной жидкости увеличивает величину токов(111).

Во-вторых , активация КА рецепторов не наблюдается в других возбуждающих входах в нейроны CA3 (21, 176). Например, повторная активация  «associational-commissural» проводящего пути, аксоны которого соединяют  ипси и контра латеральные клетки CA3, вызывает  EPSC , которые полность блокируются  GYKI 53655 и APV (Fig. 7B).{что-то мутное. Это гетеромеры. (174). (115)  (14, 32, 122).

Еще одним доказательством присутствия КА рецепторов в мшистых волокнах является их участие в долговременной потенциации трансмиссии в этих синапсах. Не ясно, пре- или постсинаптические они (22, 74). (14). (99).

Поиск постсинаптических КА рецепторов в пирамидных клетках СА1 завершился неудачей (17, 50, 93). Но было обнаружено, что интернейроны, присутствующие в strata radiatum и oriens этого региона гиппокампа содержат популяцию постсинаптических КА рецепторов  в контактах, которые они получают от главных клеток (30, 50). В пртивоположность наблюдаемому в проводящих путях мшистых волокон активация рецепторов интернейронов не требует высокочастотной стимуляции афферентных аксонов (30). Одиночные стимулы вызывают медленные EPSC, чувствительные к LY293558, следовательно активируются каналы, содержащие GluR5 субъединицы. Значение этих рецепторов в синаптической передаче неизвестно, но их активация связана с запредельным торможением пирамидных  клеток СА1 (30). Этьа идея основывается на наблюдении, что аппликация каината вызывает зничительное снижения числа работающих интернейронов. Это не вяжется с эпилептогенетическиеми эффектами каината (6, 31). И это входит в противоречие с даными о снижении вызванных тормозных постсинаптических потенцталов (IPSC) при экзогенном введении каината (29, 140) или при прямой активации глутаматергических проводящих путей (110), как писано выше. Предположение о том, что каинат при аппликации обязателько активирует как синаптические так и внесинаптические, осложняет интерпретацию данных о фазичесой активации синаптически локалазованных каналов (ни больше ни меньше!!! - я). Альтернативная гипотеза (50) предполагает, что массивная активация синаптических КА рецепторов может приводить к гибели интернейронов, и возникновение эпилептических разрядов связано со снижением тормозного контроля. И хотя величина вызванных каинатом EPSC в 10 раз меньше вызванных AMPA, длительность первых и, соответственно, большее время интеграции говорят в пользу этого предположения. К тому же, аппликация каината действительно может вызывать нейротоксичесое повреждение и гибель нейронов в СА1 регионе (64, 162). Как связаны во времени клеточная гибель и эпилептогенетические эффекты каината, предстоит выяснить.

Постсинаптические КА рецепторы обнаружены в мозге вне гиппокампа: в мозжечке (18), стриатуме (24), спинном мозг (96), миндалине (95). В нейронах базолатеральной миндалины (95), напр, стимуляция афферентных волокон наружной капсулы вызывает EPSC, резистентные к GYKI 53655 и APV , но чувствительные к  LY293558. Эти опосредованные КА рецепторами ответы не наблюдаются при стимуляции локальный цепей « local circuits» внутри миндалины (то есть в проекции из базальных ядер) (95). Здесь, как и в случае с СА3 регионом, КА рец в базолатеральной миндалине, по-видимому, обладают определенной компартментализацией. В добавление к этому активация первичных афферентных сенсорных волокон вызывает опосредованные КА рец EPSC в спинальных нейронах дорсального рога (96). Как и в случае с токами в гиппокампе, характеристика спинальных EPSC были не похожи на опосредуемые АМРА рец ответы в тех же клетках. О роли КА-рецепторов в восприятии боли на уровне спинного (96) (157).

Постсинаптические КА рец сосуществуют вместе с другими подтипами гду рец, в основном с АМРА, что являетсянепрямым доказательством того, что это синапсы на тело клеток (50). Хотя и было доказано, что ряд синаптических контактов содержит исключительно КА рецепторы. Одним из примеров тому – контакты между коническими и не-центральными биполярными клетками в сетчатке белки (37).

Еще один пример синапсов, содержащих только КАР, обнаруживается в церебральной коре (Рис. 10). Стимуляция таламокортикальных аксонов вызывает EPSC , состоящие из быстрого, опосредованного AMPA рец, компонента и медленного, опосредованного КА рец (85). Однако спонтанные EPSC , регистрируемые от кортикальных нейронов никогда не состоят из двух компонентов, но в действительности, они (нейроны – я ) подразделяются на два вида, кождый из которых связан с активацией различного подтипа рецепторов(85). Другими словами, несмотря на то, что отдельно взятый кортикальный нейрон может экспрессировать как АМРА, так и КА рец, по-видимому , они никогда не локализуются на одном и том же синапсе Динамическое изменение количества синапсов того или иного класса в течение минут лежит в основе долговременной потенциации в этом проводнике (КА снижается, АМРА повышается)(85) (103).

Другой нерешенный вопрос, связанный с активацией синаптичнских КАР , это медленная кинетика их ответа. Почему? Видимо , их состав отличается от рекомбинантные или есть новые субъединицы (37), (54), Субъединицы КАР имеют ряд сайтов для действия протеинкиназ и могут подергаться фосфорилированию в различных системах (55, 136, 172, 181, 196).. Пролонгированная длительность ответа может проистекать из перекрытия кривых активации и десенситизации КАР (124). А может, это все спилловерный глутамат (18, 111).

B.  Пресинаптические КАР

КАР способны модулировать выброс нейротрансмиттеров пресинаптически.

Имеются противоречивае данные по поводу опосредуемого каинатом увеличение выброса глутамата. С одной стороны, сообщается о вызванном каинатом повышении выброса нейромедиатора из кортикальных синаптосом; процесс был не чувствителен к GYKI 52466 (130), такой же эффект наблюдался при добавлении каината или домоата к преператам синаптосом из СА3 региона (104, 105). С другой стороны , исследование на синаптосомах СА1 не выявило эффекта каината на выброс глутамата, но он влиял на выброс аспартата (199). Другие данные говорят об опосредованном каинатом снижении входящего кальциевого тока в СА3 регионе(2) и снижении выброса глу и згиппокампальных синаптосом (28) в присутствие GYKI 52466. Ученые теряются в догадках, стимулируют или тормозят КАР выброс медиатора.

Эксперименты на срезах мозга внесли новые доказательства участия КАР в функционировании возбуждающих синапсов в коллатералях Шоффара (28, 80, 175) и проводниках мшистых волокон (81, 154, 175). При введение каината в срезы мозга в присутствие GYKI 52466 наблюдалась двухфазная модуляция  NMDA Рец опосредованных EPSC в  CA1 нейронах (28). После начального периода усиления выброса агонист вызывал обратимое снижение амплитуды EPSC. Это снижение было чувствительно к LY294486, что предполагает участие GluR5-содержащих рецепторов в этом явлении (175). Двухфазный характер эффекта может объяснятся первичной деполяризацией терминали и последующим снижением входящего кальциевого тока из-за инактивации кальциевых каналов, участвовавших в процессе выброса (28, 80). {Это не согласуется с эпилептогенетическими свойствами ка. Более низкие концентрации ка вызвали лишь усиление синаптического ответа, дальнейшие исследования поставят точку в этом вопросе (28) (154).

Сообщается о модуляции выброса ГАМК КАР в гиппокампе (29, 30, 50, 52, 110, 140) и гипоталамусе (97). Литературы по гиппокампу множество, и все сходятся на мысли, что аппликация каината в присутствие  GYKI 53655 вызывает обратимое снижение амплитуды вызванных IPSC (29, 30, 50, 52, 110, 140). Роль КАР в этом феномене является предметом дискуссии.

Три линии доказательств в поддержку идеи о том, что КАР «работают» напосредственно на пресинаптической тарминали в гиппокампе (140). Во-первых каинат увеличивает ослабление передачи  между парами в культуре клеток гиппокампа. Во-вторых, каинат уменьшает частоту миниатюрных IPSC в срезах гиппокампа (Fig. 11, E и F), эффект не наблюдаемый в других группах (50, 52). В-3-их, коэффициент вариации синаптических ответов снижается параллельно уменьшению амплитуды IPSC. Эти данные идут в противоречие с представлением о том, что тормозные интернейроны обладают постсинаптическими КАР (30, 50).

Наблюдение, что спонтанная активность ГАМКергических нейронов сильно повышается в присутствие каината, получило альтернативное объяснение: ингибиторный эффект ка на амплитуду  IPSC в действительности опосредуется ГАМК-рецепторами (52). По этой схеме,каинат деполяризирует интернейроны,  вызывая у них повторные разряды и выброс повышенного количества ГАМК. В результате, повышание внеклеточной концкнтрации ГАМК вызывает два взаимосрязанных эффекта. Во-первых, это ведет к активации пресинаптичесих ГАМКб-рецепторов, которые снижают выброс из тормозных терминалей (109, 170, 195). Начальные исследования не показали этого (50, 141), последующие  (52) выявили частичную блокаду этого эффекта каината антагонистом ГАМКб-рец  SCH50911. Во-вторых избыточное количество ГАМК во внеклкточном пространстве приводит к открытию ГАМКа-рец , тчо сопровождается снижением входного сопротивления CA1 нейрона. Действительно , было обнаружено, что каинат вызывает снижение входного сопротивления  CA1 нейронов, что снижает полуширину синаптических ответов и  амплитуду вызванных ГАМК соматических токов (52).

Следует отметить, что сетевой результирующий эффект in vivo применения низких концентрация каината – повышение возбудимости Таким образом, многочисленные доказательства подтверждают «пионерные» исследования (48), что каинат снижает эффективность тормозных связей в гиппокампе. В этом участвует 5-ая и не участвует 6-ая субъединица (29), (122 (17).

По какому механизму катионный канал модет оказавать тормозный эффект на выброс медиатора. Деполяризация  и инактивация потенциал-зависимых натриевых и кальциевых кналов  (100, 109 (80). Этот эффект каината чувствителен к токсину коклюша (141), что  указывает на участие G-белков в регуляции этого процесса (Fig. 15). Ингибиторы протеинкиназа С также блокируют этот эфект(141). Вовлечение ПКС не вторично по отношению к деполяризации, ибо блокада входящего тока натрия на влияла на этот процесс (141). Предполагается наличие физической связи между КА и G-белками напрямую или через посреднико. Сходная связь ионотропного рецептора и внутриклеточной сигнальной системы обнаружена и у АМРА (62, 83, 131, 182, 183)

 

V. ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ

Первые доказательства участия КА в эпилептиформных разрядах – применение низких доз, неспособных активировать АМРА (48, 158, 186). Аллельные варианты 5 субъединицы, (149), не 6 (150), связанные с повышенной склонностью к ювенильным абсансам. У пациентов с лобной эпилепсией изменен уровень мРНК КАР в гиппокампе (107).

Более конкретная роль КАР в эпилептогенезе рассматривается в двух плоскостях. Во-перервых, знания о противосудорожном эффекте бензодиазепинов и бардитуратов при действии через НАМК рецепторы и о способности КАР снижать ГАМК-опосредованное торможение дали развитие простой идее о эпилептогенеическом действии ка. КАР снижают эффективность ГАМК-ергического тормозного контроля, возникает дисбаланс в пользу возбуждения и судороги. Изменения и параметры электрофизиологических судорог в срезах гиппокампа при аппликации каината напоминали статус эпилептикус  (140). Далее , концентрация глу в эпизoдах ишемии достигает во внеклкточном пространстве ~100 µM (8), это наиболее эффективная концентрация, модулирующая ГАМКергические минапсы через активацию КАР (124) (Fig. 11C). Во-вторых, бала выведена мышь , нокаутная по 6 субъединице, она демонстировала снижение скдорожной готовности при системном введении каината(115). Это проявлялось при низких дозах агониста и не проявлялось при высоких.

ACKNOWLEDGMENTS

We thank Drs. M. A. Nieto and M. T. Herrera for the in situ hybridization studies, Dr. O. Herreras for the in vivo studies, and D. Guinea for technical assistance. We also appreciate the generous gift of GYKI 53655 from Eli Lilly (Indianapolis, IN). We are indebted to Drs. G. Swanson and P. Castillo for kindly providing us with their original records illustrated in Figures 2 and 7, respectively.

Work in the laboratory of J. Lerma has been supported by grants from the Spanish Ministry of Education and Culture (DGICYT Grants PB93/0150 and UE96/0007 as well as DGESIC Grants PM-0008/96 and PM99-0106), the Ministry of Health (FISSS Grant 95/0869), the Comunidad de Madrid (Grant 08.5/0042/1998), and the European Union (Grant BIO2-CT930243). J. C. López-García is the recipient of a long-term fellowship awarded by EMBO.

Да, и спасибо мне.

FOOTNOTES

Address for reprint requests and other correspondence: J. Lerma, Instituto Cajal, CSIC, Av. Doctor Arce 37, 28002 Madrid, Spain (E-mail: lerma{at}cajal.csic.es ).

REFERENCES


1.

Agrawal SG, and Evans RH. The primary afferent depolarizing action of kainate in the rat. Br J Pharmacol 87: 345-355, 1986.

2.

Alici K, Gloveli T, Schmitz D, and Heinemann U. Effects of glutamate receptor agonists and antagonists on Ca2+ uptake in rat hippocampal slices lesioned by glucose deprivation or by kainate. Neuroscience 77: 97-109, 1997

3.

Armstrong N, Sun Y, Chen GQ, and Gouaux E. Structure of a glutamate-receptor ligand-binding core in complex with kainate. Nature 395: 913-917, 1998

4.

Bahn S, Volk B, and Wisden W. Kainate receptor gene expression in the developing rat brain. J Neurosci 14: 5525-5547, 1994

5.

Belcher SM, and Howe JR. Characterization of RNA editing of the glutamate-receptor subunits GluR5 and GluR6 in granule cells during cerebellar development. Mol Brain Res 52: 130-138, 1997

6.

Ben-Ari Y. Limbic seizure and brain damage produced by kainic acid: mechanisms and relevance to human temporal lobe epilepsy. Neuroscience 14: 375-403, 1985

6a.

Ben-Ari Y, and Cossart R. Kainate, a double agent that generates seizures: two decades of progress. Trends Neurosci 23: 580-587, 2000

7.

Bennett JA, and Dingledine R. Topology profile for a glutamate receptor: three transmembrane domains and a channel-lining reentrant membrane loop. Neuron 14: 373-384, 1995

8.

Benveniste H, Drejer J, Schousboe A, and Diemer NH. Elevation of the extracellular concentrations of glutamate and aspartate in rat hippocampus during transient cerebral ischemia monitored by intracerebral microdialysis. J Neurochem 43: 1369-1374, 1984

9.

Bernard A, and Khrestchatisky M. Assessing the extent of RNA editing in the TMII regions of GluR5 and GluR6 kainate receptors during the rat brain development. J Neurochem 62: 2057-2060, 1994

10.

Bettler B, Boulter J, Hermans-Borgmeyer I, O'Shea-Greenfield A, Deneris ES, Moll C, Borgmeyer U, Hollmann M, and Heinemann SF. Cloning of a novel glutamate receptor subunit, GluR5: expression in the nervous system during development. Neuron 5: 583-595, 1990

11.

Bettler B, Egebjerg J, Sharma G, Pecht G, Hermans-Borgmeyer I, Moll C, Stevens CF, and Heinemann SF. Cloning of a putative glutamate receptor: a low affinity kainate-binding subunit. Neuron 8: 257-265, 1992

12.

Bleakman D, Ballyk BA, Schoepp DD, Palmer AJ, Bath CP, Sharpe EF, Woolley ML, Bufton HR, Kamboj RK, Tarnawa I, and Lodge D. Activity of 2,3-benzodiazepines at native rat and recombinant human glutamate receptors in vitro: stereospecificity and selectivity profiles. Neuropharmacology 35: 1689-1702, 1996

13.

Bleakman D, Schoepp DD, Ballyk B, Bufton H, Sharpe EF, Thomas K, Ornstein PL, and Kamboj RK. Pharmacological discrimination of GluR5 and GluR6 kainate receptor subtypes by (3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1(2)H-tetrazole-5-yl)ethyl]decahydroisoquinoline-3 carboxylic-acid. Mol Pharmacol 49: 581-585, 1996

14.

Bortolotto ZA, Clarke VRJ, Delany CM, Parry MC, Smolders I, Vignes M, Ho KH, Miu P, Brinton BT, Fantaske R, Ogden A, Gates M, Ornstein PL, Lodge D, Bleakman D, and Collingridge GL. Kainate receptors are involved in synaptic plasticity. Nature 402: 297-301, 1999

15.

Boulter J, Hollmann M, O'Shea-Greenfield A, Hartley M, Deneris E, Maron C, and Heinemann SF. Molecular cloning and functional expression of glutamate receptor subunit genes. Science 249: 1033-1037, 1990

16.

Bowie D, and Mayer ML. Inward rectification of both AMPA and kainate subtype glutamate receptors generated by polyamine-mediated ion channel block. Neuron 15: 453-462, 1995

17.

Bureau I, Bischoff S, Heinemann SF, and Mulle C. Kainate receptor-mediated responses in the CA1 field of wild-type and GluR6-deficient mice. J Neurosci 19: 653-663, 1999

18.

Bureau I, Dieudonne S, Coussen F, and Mulle C. Kainate receptor-mediated synaptic currents in cerebellar Golgi cells are not shaped by diffusion of glutamate. Proc Natl Acad Sci USA 97: 6838-6843, 2000

19.

Burnashev N, Villarroel A, and Sakmann B. Dimensions and ion selectivity of recombinant AMPA and kainate receptor channels and their dependence on Q/R site residues. J Physiol (Lond) 496: 165-173, 1996

20.

Burnashev N, Zhou Z, Neher E, and Sakmann B. Fractional calcium currents through recombinant GluR channels of the NMDA, AMPA and kainate receptor subtypes. J Physiol (Lond) 485: 403-418, 1995

21.

Castillo PE, Malenka RC, and Nicoll RA. Kainate receptors mediate a slow postsynaptic current in hippocampal CA3 neurons. Nature 388: 182-186, 1997

22.

Castillo PE, Weisskopf MG, and Nicoll RA. The role of Ca2+ channels in hippocampal mossy fiber synaptic transmission and long-term potentiation. Neuron 12: 261-269, 1994

23.

Charara A, Blankstein E, and Smith Y. Presynaptic kainate receptors in the monkey striatum. Neuroscience 91: 1195-1200, 1999

24.

Chergui K, Bouron A, Normand E, and Mulle C. Functional GluR6 kainate receptors in the striatum: indirect downregulation of synaptic transmission. J Neurosci 20: 2175-2182, 2000

25.

Cherubini E, Rovira C, Ben-Ari Y, and Nistri A. Effects of kainate on the excitability of rat hippocampal neurons. Epilepsy Res 5: 18-27, 1990

26.

Chettouh Z, Croquette MF, Delobel B, Gilgenkrants S, Leonard C, Maunoury C, Prieur M, Rethore MO, Sinet PM, Chery M, and Delabar JM. Molecular mapping of 21 features associated with partial monosomy 21: involvement of the APP-SOD1 region. Am J Hum Genet 57: 62-71, 1995

27.

Chittajallu R, Braithwaite SP, Clarke VRJ, and Henley JM. Kainate receptors: subunits, synaptic localization and function. Trends Pharmacol Sci 20: 26-35, 1999

28.

Chittajallu R, Vignes M, Dev KK, Barnes JM, Collingridge GL, and Henley JM. Regulation of glutamate release by presynaptic kainate receptors in the hippocampus. Nature 379: 78-81, 1996

29.

Clarke VRJ, Ballyk BA, Hoo KH, Mandelzys A, Pellizzari A, Bath CP, Thomas J, Sharpe EF, Davies CH, Ornstein PL, Schoepp DD, Kamboj RK, Collingridge GL, Lodge D, and Bleakman D. A hippocampal GluR5 kainate receptor regulating inhibitory synaptic transmission. Nature 389: 599-603, 1997

29a.

Contractor A, Swanson G, and Heinemann SF. Kainate receptors are involved in short- and long-term plasticity at mossy fiber synapses in the hippocampus. Neuron 29: 209-216, 2001

29b.

Contractor A, Swanson GT, Sailer A, O'Gorman S, and Heinemann SF. Identification of the kainate receptor subunits underlying modulation of excitatory synaptic transmission in the CA3 region of the hippocampus. J Neurosci 20: 8269-8278, 2001

30.

Cossart R, Esclapez M, Hirsch JC, Bernard C, and Ben-Ari Y. GluR5 kainate receptor activation in interneurons increases tonic inhibition of pyramidal cells. Nat Neurosci 1: 470-478, 1998

31.

Coyle JT. Neurotoxic actions of kainic acid. J Neurochem 41: 1-11, 1983

32.

Cui C, and Mayer ML. Heteromeric kainate receptors formed by the coassembly of GluR5, GluR6, and GluR7. J Neurosci 19: 8281-8291, 1999

33.

Cunha RA, Malva JO, and Ribeiro JA. Kainate receptors coupled to G(i)/G(o) proteins in the rat hippocampus. Mol Pharmacol 56: 429-433, 1999

34.

Cunha RA, Malva JO, and Ribeiro JA. Pertussis toxin prevents presynaptic inhibition by kainate receptors of rat hippocampal [3H]GABA release. FEBS Lett 469: 159-162, 2000

35.

Davies J, Evans RH, Francis AA, and Watkins JC. Excitatory amino acid receptors and synaptic excitation in the mammalian central nervous system. J Physiol (Paris) 75: 641-654, 1979

36.

Debonnel G, Weiss M, and de Montigny C. Reduced neuroexcitatory effect of domoic acid following mossy fiber denervation of the rat dorsal hippocampus: further evidence that toxicity of domoic acid involves kainate receptor activation. Can J Physiol Pharmacol 67: 904-908, 1989

37.

DeVries SH, and Schwartz EA. Kainate receptors mediate synaptic transmission between cones and 'Off' bipolar cells in a mammalian retina. Nature 397: 157-160, 1999

38.

Donevan SD, Beg A, Gunther JM, and Twyman RE. The methylglutamate, SYM 2081, is a potent and highly selective agonist at kainate receptors. J Pharmacol Exp Ther 285: 539-545, 1998

39.

Donevan SD, Yamaguchi S, and Rogawski MA. Non-N-methyl-D-aspartate receptor antagonism by 3-N-substituted 2,3-benzodiazepines: relationship to anticonvulsant activity. J Pharmacol Exp Ther 271: 25-29, 1994

40.

Egebjerg J, Bettler B, Hermans-Borgmeyer I, and Heinemann SF. Cloning of a cDNA for a glutamate receptor subunit activated by kainate but not by AMPA. Nature 351: 745-748, 1991

41.

Egebjerg J, and Heinemann SF. Ca2+ permeability of unedited and edited versions of the kainate selective glutamate receptor GluR6. Proc Natl Acad Sci USA 90: 755-759, 1993

42.

Eubanks JH, Puranam RS, Kleckner NW, Bettler B, Heinemann SF, and McNamara JO. The gene encoding the glutamate receptor subunit GluR5 is located on human chromosome 21q21.1-221 in the vicinity of the gene for familial amyotrophic lateral sclerosis. Proc Natl Acad Sci USA 90: 178-182, 1993

43.

Everts I, Petroski R, Kizelsztein P, Teichberg VI, Heinemann SF, and Hollmann M. Lectin-induced inhibition of desensitization of the kainate receptor GluR6 depends on the activation state and can be mediated by a single native or ectopic N-linked carbohydrate side chain. J Neurosci 19: 916-927, 1999

44.

Everts I, Villmann C, and Hollmann M. N-glycosylation is not a prerequisite for glutamate receptor function but is essential for lectin modulation. Mol Pharmacol 52: 861-873, 1997

45.

Feldmeyer D, Kask K, Brusa R, Kornau HC, Kolhekar R, Rozov A, Burnashev N, Jensen V, Hvalby O, Sprengel R, and Seeburg PH. Neurological dysfunctions in mice expressing different levels of the Q/R site-unedited AMPAR subunit GluR-B. Nat Neurosci 2: 57-64, 1999

46.

Ferkany JW, and Coyle JT. Kainic acid selectively stimulates the release of endogenous excitatory acidic amino acids. J Pharmacol Exp Ther 225: 399-406, 1983

47.

Ferkany JW, Zaczek R, and Coyle JT. Kainic acid stimulates excitatory amino acid neurotransmitter release at presynaptic receptors. Nature 298: 757-759, 1982

48.

Fisher RS, and Alger BE. Electrophysiological mechanisms of kainic acid-induced epileptiform activity in the rat hippocampal slice. J Neurosci 4: 1312-1323, 1984

49.

Foster AC, Mena EE, Monaghan DT, and Cotman CW. Synaptic localization of kainic acid binding sites. Nature 289: 73-75, 1981

50.

Frerking M, Malenka RC, and Nicoll RA. Synaptic activation of kainate receptors on hippocampal interneurons. Nat Neurosci 1: 479-486, 1998

51.

Frerking M, and Nicoll RA. Synaptic kainate receptors. Curr Opin Neurobiol 10: 342-351, 2000

52.

Frerking M, Petersen CC, and Nicoll RA. Mechanisms underlying kainate receptor-mediated disinhibition in the hippocampus. Proc Natl Acad Sci USA 96: 12917-12922, 1999

53.

Gaiarsa JL, Zagrean L, and Ben-Ari Y. Neonatal irradiation prevents the formation of hippocampal mossy fibers and the epileptic action of kainate on rat CA3 pyramidal neurons. J Neurophysiol 71: 204-215, 1994

54.

García EP, Mehta S, Blair LA, Wells DG, Shang J, Fukushima T, Fallon JR, Garner CC, and Marshall J. SAP90 binds and clusters kainate receptors causing incomplete desensitization. Neuron 21: 727-739, 1998

55.

Ghetti A, and Heinemann SF. NMDA-dependent modulation of hippocampal kainate receptors by calcineurin and Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase. J Neurosci 20: 2766-2773, 2000

56.

Good PF, Huntley GW, Rogers SW, Heinemann SF, and Morrison JH. Organization and quantitative analysis of kainate receptor subunit GluR5-7 immunoreactivity in monkey hippocampus. Brain Res 624: 347-353, 1993

57.

Gregor P, Gaston SM, Yang X, O'Regan JP, Rosen DR, Tanzi RE, Patterson D, Haines JL, Horvitz HR, Uhl GR, and Brown RH Jr. Genetic and physical mapping of the GLUR5 glutamate receptor gene on human chromosome 21. Hum Genet 94: 565-570, 1994

58.

Gregor P, Mano I, Maoz I, McKeown M, and Teichberg VI. Molecular structure of the chick cerebellar kainate-binding subunit of a putative glutamate receptor. Nature 342: 689-692, 1989

59.

Gregor P, O'Hara BF, Yang X, and Uhl GR. Expression and novel subunit isoforms of glutamate receptor genes GluR5 and GluR6. Neuroreport 4: 1343-1346, 1993

60.

Gu ZQ, Hesson DP, Pelletier JC, Maccecchini ML, Zhou LM, and Skolnick P. Synthesis, resolution, and biological evaluation of the four stereoisomers of 4-methylglutamic acid: selective probes of kainate receptors. J Med Chem 38: 2518-2520, 1995

61.

Hawkins LM, Beaver KM, Jane DE, Taylor PM, Sunter DC, and Roberts PJ. Characterization of the pharmacology and regional distribution of (S)-[3H]-5-fluorowillardiine binding in rat brain. Br J Pharmacol 116: 2033-2039, 1995

62.

Hayashi T, Umemori H, Mishina M, and Yamamoto T. The AMPA receptor interacts with and signals through the protein tyrosine kinase Lyn. Nature 397: 72-76, 1999

63.

Heckmann M, Bufler J, Franke C, and Dudel J. Kinetics of homomeric GluR6 glutamate receptor channels. Biophys J 71: 1743-1750, 1996

64.

Heggli DE, and Malthe-Sørenssen D. Systemic injection of kainic acid: effect on neurotransmitter markers in piriform cortex, amygdaloid complex and hippocampus and protection by cortical lesioning and anticonvulsants. Neuroscience 7: 1257-1264, 1982

65.

Henley JM. Kainate-binding proteins: phylogeny, structures and possible functions. Trends Pharmacol Sci 15: 182-190, 1994

66.

Herb A, Burnashev N, Werner P, Sakmann B, Wisden W, and Seeburg PH. The KA-2 subunit of excitatory amino acid receptors shows widespread expression in brain and forms ion channels with distantly related subunits. Neuron 8: 775-785, 1992

67.

Hollmann M, Maron C, and Heinemann SF. N-glycosylation site tagging suggests a three transmembrane domain topology for the glutamate receptor GluR1. Neuron 13: 1331-1343, 1994

68.

Hollmann M, O'Shea-Greenfield A, Rogers SW, and Heinemann SF. Cloning by functional expression of a member of the glutamate receptor family. Nature 342: 643-648, 1989

69.

Honoré T, Davies SN, Drejer J, Fletcher EJ, Jacobsen P, Lodge D, and Nielsen FE. Quinoxalinediones: potent competitive non-NMDA glutamate receptor antagonists. Science 241: 701-703, 1988

70.

Howe JR. Homomeric and heteromeric ion channels formed from the kainate-type subunits GluR6 and KA2 have very small, but different, unitary conductances. J Neurophysiol 76: 510-519, 1996

71.

Huettner JE. Glutamate receptor channels in DRG neurons: activation by kainate and quisqualate and blockade of desensitization by Con A. Neuron 5: 255-266, 1990

72.

Huntley GW, Rogers SW, Moran T, Janssen W, Archin N, Vickers JC, Cauley K, Heinemann SF, and Morrison JH. Selective distribution of kainate receptor subunit immunoreactivity in monkey neocortex revealed by a monoclonal antibody that recognizes glutamate receptor subunits GluR5/6/7. J Neurosci 13: 2965-2981, 1993

73.

Ishimaru H, Kamboj R, Ambrosini A, Henley JM, Soloviev MM, Sudan H, Rossier J, Abutidze K, Rampersad V, Usherwood PN, Bateson AN, and Barnard EA. A unitary non-NMDA receptor short subunit from Xenopus: DNA cloning and expression. Receptors Channels 4: 31-49, 1996

74.

Ito I, and Sugiyama H. Roles of glutamate receptors in long-term potentiation at hippocampal mossy fiber synapses. Neuroreport 2: 333-336, 1991

75.

Jessell TM, Yoshioka K, and Jahr CE. Amino acid receptor-mediated transmission at primary afferent synapses in rat spinal cord. J Exp Biol 124: 239-258, 1986

76.

Johansen TH, Drejer T, Wätjen F, and Nielsen EØ. A novel non-NMDA receptor antagonist shows selective displacement of low-affinity 3H-kainate binding. Eur J Pharmacol 246: 195-204, 1993

77.

Jonas P, and Monyer H. Ionotropic Glutamate Receptors in the CNS. Berlin: Springer, 1999.

78.

Jones KA, Wilding TJ, Huettner JE, and Costa AM. Desensitization of kainate receptors by kainate, glutamate and diasteroisomers of 4-methylglutamate. Neuropharmacology 36: 853-863, 1997

79.

Kamboj SK, Swanson GT, and Cull-Candy SG. Intracellular spermine confers rectification on rat calcium-permeable AMPA and kainate receptors. J Physiol (Lond) 486: 297-303, 1995

80.

Kamiya H, and Ozawa S. Kainate receptor-mediated inhibition of presynaptic Ca2+ influx and EPSP in area CA1 of the rat hippocampus. J Physiol (Lond) 509: 833-845, 1998

81.

Kamiya H, and Ozawa S. Kainate receptor-mediated presynaptic inhibition at the mouse hippocampal mossy fiber synapse. J Physiol (Lond) 523: 653-665, 2000

82.

Karlin A. Structure of nicotinic acetylcholine receptors. Curr Opin Neurobiol 3: 299-309, 1993[Medline].

83.

Kawai F, and Sterling P. AMPA receptor activates a G-protein that suppresses a cGMP-gated current. J Neurosci 19: 2954-2959, 1999

84.

Keinänen K, Wisden W, Sommer B, Werner P, Herb A, Verdoorn TA, Sakmann B, and Seeburg PH. A family of AMPA-selective glutamate receptors. Science 249: 556-560, 1990

84a.

Kerchner GA, Wilding TJ, Li P, Zhou M, and Huettner JE. Presynaptic kainate receptors regulate spinal sensory transmission. J Neurosci 21: 59-66, 2001

85.

Kidd FL, and Isaac JTR. Developmental and activity-dependent regulation of kainate receptors at thalamocortical synapses. Nature 400: 569-573, 1999

86.

Köhler M, Burnashev N, Sakmann B, and Seeburg PH. Determinants of Ca2+ permeability in both TM1 and TM2 of high affinity kainate receptor channels: diversity by RNA editing. Neuron 10: 491-500, 1993

87.

Lambolez B, Curutchet P, Stinnakre J, Bregestovski P, Rossier J, and de Carvalho LP. How many NMDA receptors? Nature 347: 26, 1990

88.

Laube B, Kuhse J, and Betz H. Evidence for a tetrameric structure of recombinant NMDA receptors. J Neurosci 18: 2954-2961, 1998

89.

Lauridsen J, Honoré T, and Krogsgaard-Larsen P. Ibotenic acid analogues. Synthesis, molecular flexibility, and in vitro activity of agonists and antagonists at central glutamic acid receptors. J Med Chem 28: 668-672, 1985

90.

Lerma J. Kainate reveals its targets. Neuron 19: 1155-1158, 1997

91.

Lerma J. Kainate receptors: an interplay between excitatory and inhibitory synapses. FEBS Lett 430: 100-104, 1998

92.

Lerma J. Kainate receptors. In: Handbook of Experimental Pharmacology. Ionotropic Glutamate Receptors in the CNS, edited by Jonas P, and Monyer H. Berlin: Springer, 1999, vol. 141, p. 275-307.

93.

Lerma J, Morales M, Vicente MA, and Herreras O. Glutamate receptors of the kainate type and synaptic transmission. Trends Neurosci 20: 9-12, 1997

94.

Lerma J, Paternain AV, Naranjo JR, and Mellström B. Functional kainate-selective glutamate receptors in cultured hippocampal neurons. Proc Natl Acad Sci USA 90: 11688-11692, 1993

95.

Li H, and Rogawski MA. GluR5 kainate receptor mediated synaptic transmission in rat basolateral amygdala in vitro. Neuropharmacology 37: 1279-1286, 1998

96.

Li P, Wilding TJ, Kim SJ, Calejesan AA, Huettner JE, and Zhuo M. Kainate-receptor-mediated sensory synaptic transmission in mammalian spinal cord. Nature 397: 161-164, 1999

97.

Liu QS, Patrylo PR, Gao XB, and van den Pol AN. Kainate acts at presynaptic receptors to increase GABA release from hypothalamic neurons. J Neurophysiol 82: 1059-1062, 1999

98.

Lodge D, Jones MG, and Palmer AJ. Excitatory amino acids: new tools for old stories or pharmacological subtypes of glutamate receptors: electrophysiological studies. Can J Physiol Pharmacol 69: 1123-1128, 1991

99.

López-García JC. Two different forms of long-term potentiation in the hippocampus. Neurobiology 6: 75-98, 1998

100.

MacDermott AB, Role LW, and Siegelbaum SA. Presynaptic ionotropic receptors and the control of transmitter release. Annu Rev Neurosci 22: 443-485, 1999

101.

MacDonald ME, Vonsattel JP, Shrinidhi J, Couropmitree NN, Cupples LA, Bird ED, Gusella JF, and Myers RH. Evidence for the GluR6 gene associated with younger onset age of Huntington's disease. Neurology 53: 1330-1332, 1999

102.

Mackler SA, and Eberwine JH. Diversity of glutamate receptor subunit mRNA expression within live hippocampal CA1 neurons. Mol Pharmacol 44: 308-315, 1993

103.

Malenka RC, and Nicoll RA. Silent synapses speak up. Neuron 19: 473-476, 1997

104.

Malva JO, Ambrosio AF, Cunha RA, Ribeiro JA, Carvalho AP, and Carvalho CM. A functionally active presynaptic high-affinity kainate receptor in the rat hippocampal CA3 subregion. Neurosci Lett 185: 83-86, 1995

105.

Malva JO, Carvalho AP, and Carvalho CM. Domoic acid induces the release of glutamate in the rat hippocampal CA3 subregion. Neuroreport 7: 1330-1334, 1996

106.

Masu M, Iwakabe H, Tagawa Y, Miyoshi T, Yamashita M, Fukuda Y, Sasaki H, Hiroi K, Nakamura Y, Shigemoto R, Takada M, Nakamura K, Nakao K, Katsuki M, and Nakanishi S. Specific deficit of the ON response in visual transmission by targeted disruption of the mGluR6 gene. Cell 80: 757-765, 1995

107.

Mathern GW, Pretorius JK, Kornblum HI, Mendoza D, Lozada A, Leite JP, Chimelli L, Born DE, Fried I, Sakamoto AC, Assirati JA, Peacock WJ, Ojemann GA, and Adelson PD. Altered hippocampal kainate-receptor mRNA levels in temporal lobe epilepsy patients. Neurobiol Dis 5: 151-176, 1998

108.

Mayer M. Kainate receptors. Finding homes at synapses. Nature 389: 542-543, 1997

109.

Miller RJ. Presynaptic receptors. Annu Rev Pharmacol Toxicol 38: 201-227, 1998

110.

Min MY, Melyan Z, and Kullmann DM. Synaptically released glutamate reduces gamma-aminobutyric acid (GABA)ergic inhibition in the hippocampus via kainate receptors. Proc Natl Acad Sci USA 96: 9932-9937, 1999

111.

Min MY, Rusakov DA, and Kullmann DM. Activation of AMPA, kainate, and metabotropic receptors at hippocampal mossy fiber synapses: role of glutamate diffusion. Neuron 21: 561-570, 1998

112.

Monaghan DT, Bridges RJ, and Cotman CW. The excitatory amino acid receptors: their classes, pharmacology, and distinct properties in the function of the central nervous system. Annu Rev Pharmacol Toxicol 29: 365-402, 1989

113.

Monaghan DT, and Cotman CW. The distribution of [3H]kainic acid binding sites in rat CNS as determined by autoradiography. Brain Res 252: 91-100, 1982

114.

Morita T, Sakimura K, Kushiya E, Yamazaki M, Meguro H, Araki K, Abe T, Mori KJ, and Mishina M. Cloning and functional expression of a cDNA encoding the mouse 2 subunit of the kainate-selective glutamate receptor channel. Mol Brain Res 14: 143-146, 1992

115.

Mulle C, Sailer A, Pérez-Otaño I, Dickinson-Anson H, Castillo PE, Bureau I, Maron C, Gage FH, Mann JR, Bettler B, and Heinemann SF. Altered synaptic physiology and reduced susceptibility to kainate-induced seizures in GluR6-deficient mice. Nature 392: 601-605, 1998

116.

Nadler JV, Perry BW, and Cotman CW. Intraventricular kainic acid preferentially destroys hippocampal pyramidal cells. Nature 271: 676-677, 1978

117.

Nawy S, and Jahr CE. cGMP-gated conductance in retinal bipolar cells is suppressed by the photoreceptor transmitter. Neuron 7: 677-683, 1991

118.

Partin KM, Patneau DK, Winters CA, Mayer ML, and Buonanno A. Selective modulation of desensitization at AMPA versus kainate receptors by cyclothiazide and concanavalin A. Neuron 11: 1069-1082, 1993

119.

Paschen W, Dux E, and Djuricic B. Developmental changes in the extent of RNA editing of glutamate receptor subunit GluR5 in rat brain. Neurosci Lett 174: 109-112, 1994

120.

Paschen W, Schmitt J, Dux E, and Djuricic B. Temporal analysis of the upregulation of GluR5 mRNA editing with age: regional evaluation. Dev Brain Res 86: 359-363, 1995

121.

Paschen W, Schmitt J, Gissel C, and Dux E. Developmental changes of RNA editing of glutamate receptor subunits GluR5 and GluR6: in vivo versus in vitro. Dev Brain Res 98: 271-280, 1997

122.

Paternain AV, Herrera MT, Nieto MA, and Lerma J. GluR5 and GluR6 kainate receptor subunits coexist in hippocampal neurons and coassemble to form functional receptors. J Neurosci 20: 196-205, 2000

123.

Paternain AV, Morales M, and Lerma J. Selective antagonism of AMPA receptors unmasks kainate receptor-mediated responses in hippocampal neurons. Neuron 14: 185-189, 1995

124.

Paternain AV, Rodríguez-Moreno A, Villarroel A, and Lerma J. Activation and desensitization properties of native and recombinant kainate receptors. Neuropharmacology 37: 1249-1259, 1998

125.

Paternain AV, Vicente MA, Nielsen EØ, and Lerma J. Comparative antagonism of kainate-activated AMPA and kainate receptors in hippocampal neurons. Eur J Neurosci 8: 2129-2136, 1996

126.

Patneau DK, and Mayer ML. Kinetic analysis of interactions between kainate and AMPA: evidence for activation of a single receptor in mouse hippocampal neurons. Neuron 6: 785-798, 1991

127.

Patneau DK, Wright PW, Winters C, Mayer ML, and Gallo V. Glial cells of the oligodendrocyte lineage express both kainate- and AMPA-preferring subtypes of glutamate receptor. Neuron 12: 357-371, 1994

128.

Pelletier JC, Hesson DP, Jones KA, and Costa AM. Substituted 1,2-dihydrophthalazines: potent, selective, and noncompetitive inhibitors of the AMPA receptor. J Med Chem 39: 343-346, 1996

129.

Pemberton KE, Belcher SM, Ripellino JA, and Howe JR. High-affinity kainate-type ion channels in rat cerebellar granule cells. J Physiol (Lond) 510: 401-420, 1998

130.

Perkinton MS, and Sihra TS. A high-affinity presynaptic kainate-type glutamate receptor facilitates glutamate exocytosis from cerebral cortex nerve terminals (synaptosomes). Neuroscience 90: 1281-1292, 1999

131.

Perkinton MS, Sihra TS, and Williams RJ. Ca2+-permeable AMPA receptors induce phosphorylation of cAMP response element-binding protein through a phosphatidylinositol 3-kinase-dependent stimulation of the mitogen-activated protein kinase signaling cascade in neurons. J Neurosci 19: 5861-5874, 1999

132.

Petralia RS, Wang YX, and Wenthold RJ. Histological and ultrastructural localization of the kainate receptor subunits, KA2 and GluR6/7, in the rat nervous system using selective antipeptide antibodies. J Comp Neurol 349: 85-110, 1994

133.

Porter RH, Eastwood SL, and Harrison PJ. Distribution of kainate receptor subunit mRNAs in human hippocampus, neocortex and cerebellum, and bilateral reduction of hippocampal GluR6 and KA2 transcripts in schizophrenia. Brain Res 751: 217-231, 1997

134.

Potier MC, Dutriaux A, Lambolez B, Bochet P, and Rossier J. Assignment of the human glutamate receptor gene GLUR5 to 21q22 by screening a chromosome 21 YAC library. Genomics 15: 696-697, 1993

135.

Rammes G, Swandulla D, Collingridge GL, Hartmann S, and Parsons CG. Interactions of 2,3-benzodiazepines and cyclothiazide at AMPA receptors: patch clamp recordings in cultured neurons and area CA1 in hippocampal slices. Br J Pharmacol 117: 1209-1221, 1996

136.

Raymond LA, Blackstone CD, and Huganir RL. Phosphorylation and modulation of recombinant GluR6 glutamate receptors by cAMP-dependent protein kinase. Nature 361: 637-641, 1993

137.

Represa A, Tremblay E, and Ben-Ari Y. Kainate binding sites in the hippocampal mossy fibers: localization and plasticity. Neuroscience 20: 739-748, 1987

138.

Robinson JH, and Deadwyler SA. Kainic acid produces depolarization of CA3 pyramidal cells in the vitro hippocampal slice. Brain Res 221: 117-127, 1981

139.

Roche KW, Raymond LA, Blackstone C, and Huganir RL. Transmembrane topology of the glutamate receptor subunit GluR6. J Biol Chem 269: 11679-11682, 1994

140.

Rodríguez-Moreno A, Herreras O, and Lerma J. Kainate receptors presynaptically downregulate GABAergic inhibition in the rat hippocampus. Neuron 19: 893-901, 1997

141.

Rodríguez-Moreno A, and Lerma J. Kainate receptor modulation of GABA release involves a metabotropic function. Neuron 20: 1211-1218, 1998

142.

Rodríguez-Moreno A, López-García JC, and Lerma J. Two populations of kainate receptors with separate signaling mechanisms in hippocampal interneurons. Proc Natl Acad Sci USA 97: 1293-1298, 2000

143.

Rosenmund C, Stern-Bach Y, and Stevens CF. The tetrameric structure of a glutamate receptor channel. Science 280: 1596-1599, 1998

144.

Ruano D, Lambolez B, Rossier J, Paternain AV, and Lerma J. Kainate receptor subunits expressed in single cultured hippocampal neurons: molecular and functional variants by RNA editing. Neuron 14: 1009-1017, 1995

145.

Rubinsztein DC, Leggo J, Chiano M, Dodge A, Norbury G, Rosser E, and Craufurd D. Genotypes at the GluR6 kainate receptor locus are associated with variation in the age of onset of Huntington disease. Proc Natl Acad Sci USA 94: 3872-3876, 1997

146.

Sahara Y, Noro N, Iida Y, Soma K, and Nakamura Y. Glutamate receptor subunits GluR5 and KA2 are coexpressed in rat trigeminal ganglion neurons. J Neurosci 17: 6611-6620, 1997

147.

Sailer A, Swanson GT, Pérez-Otano I, O'Leary L, Malkmus SA, Dyck RH, Dickinson-Anson H, Schiffer HH, Maron C, Yaksh TL, Gage FH, O'Gorman S, and Heinemann SF. Generation and analysis of GluR5(Q636R) kainate receptor mutant mice. J Neurosci 19: 8757-8764, 1999

148.

Sakimura K, Morita T, Kushiya E, and Mishina M. Primary structure and expression of the 2 subunit of the glutamate receptor channel selective for kainate. Neuron 8: 267-274, 1992

149.

Sander T, Hildmann T, Kretz R, Fürst R, Sailer U, Bauer G, Schmitz B, Beck-Mannagetta G, Wienker T, and Janz D. Allelic association of juvenile absence epilepsy with a GluR5 kainate receptor gene (GRIK1) polymorphism. Am J Med Genet 74: 416-421, 1997

150.

Sander T, Janz D, Ramel C, Ross CA, Paschen W, Hildmann T, Wienker TF, Bianchi A, Bauer G, Sailer U, Berek K, Neitzel H, Volz A, Ziegler A, and Schmit B. Refinement of map position of the human GluR6 kainate receptor gene (GRIK2) and lack of association and linkage with idiopathic generalized epilepsies. Neurology 45: 1713-1720, 1995

151.

Sather W, Johnson JW, Henderson G, and Ascher P. Glycine-insensitive desensitization of NMDA responses in cultured mouse embryonic neurons. Neuron 4: 725-731, 1990

152.

Schiffer HH, Swanson GT, and Heinemann SF. Rat GluR7 and a carboxy-terminal splice variant, GluR7b, are functional kainate receptor subunits with a low sensitivity to glutamate. Neuron 19: 1141-1146, 1997

153.

Schmitt J, Dux E, Gissel C, and Paschen W. Regional analysis of developmental changes in the extent of GluR6 mRNA editing in rat brain. Dev Brain Res 91: 153-157, 1996

154.

Schmitz D, Frerking M, and Nicoll RA. Synaptic activation of presynaptic kainate receptors on hippocampal mossy fiber synapses. Neuron 27: 327-338, 2000

155.

Seeburg PH. The role of RNA editing in controlling glutamate receptor channel properties. J Neurochem 66: 1-5, 1996

156.

Siegel SJ, Janssen WG, Tullai JW, Rogers SW, Moran T, Heinemann SF, and Morrison JH. Distribution of the excitatory amino acid receptor subunits GluR2(4) in monkey hippocampus and colocalization with subunits GluR5-7 and NMDAR1. J Neurosci 15: 2707-2719, 1995

157.

Simmons RM, Li DL, Hoo KH, Deverill M, Ornstein PL, and Iyengar S. Kainate GluR5 receptor subtype mediates the nociceptive response to formalin in the rat. Neuropharmacology 37: 25-36, 1998

158.

Sloviter RS, and Damiano BP. On the relationship between kainic acid-induced epileptiform activity and hippocampal neuronal damage. Neuropharmacology 20: 1001-1011, 1981.

159.

Smith TC, Wang LY, and Howe JR. Distinct kainate receptor phenotypes in immature and mature mouse cerebellar granule cells. J Physiol (Lond) 517: 51-58, 1999

160.

Sommer B, Burnashev N, Verdoorn TA, Keinänen K, Sakmann B, and Seeburg PH. A glutamate receptor channel with high affinity for domoate and kainate. EMBO J 11: 1651-1656, 1992

161.

Sommer B, Köhler M, Sprengel R, and Seeburg PH. RNA editing in brain controls a determinant of ion flow in glutamate-gated channels. Cell 67: 11-19, 1991

162.

Sperk G, Lassmann H, Baran H, Kish SJ, Seitelberger F, and Hornykiewicz O. Kainic acid induced seizures: neurochemical and histopathological changes. Neuroscience 10: 1301-1315, 1983

163.

Stern-Bach Y, Bettler B, Hartley M, Sheppard PO, O'Hara PJ, and Heinemann SF. Agonist selectivity of glutamate receptors is specified by two domains structurally related to bacterial amino acid-binding proteins. Neuron 13: 1345-1357, 1994

164.

Swanson GT, Feldmeyer D, Kaneda M, and Cull-Candy SG. Effect of RNA editing and subunit co-assembly single-channel properties of recombinant kainate receptors. J Physiol (Lond) 492: 129-142, 1996

165.

Swanson GT, Gereau IVRW, Green T, and Heinemann SF. Identification of amino acid residues that control functional behavior in GluR5 and GluR6 kainate receptors. Neuron 19: 913-926, 1997

166.

Swanson GT, Green T, and Heinemann SF. Kainate receptors exhibit differential sensitivities to (S)-5-iodowillardiine. Mol Pharmacol 53: 942-949, 1998

167.

Taverna FA, Wang LY, MacDonald JF, and Hampson DR. A transmembrane model for an ionotropic glutamate receptor predicted on the basis of the location of asparagine-linked oligosaccharides. J Biol Chem 269: 14159-14164, 1994

168.

Teitelbaum JS, Zatorre RJ, Carpenter S, Gendron D, Evans AC, Gjedde A, and Cashman NR. Neurologic sequelae of domoic acid intoxication due to the ingestion of contaminated mussels. N Engl J Med 322: 1781-1787, 1990

169.

Thomas NK, Hawkins LM, Miller JC, Troop HM, Roberts PJ, and Jane DE. Pharmacological differentiation of kainate receptors on neonatal rat spinal motoneurons and dorsal roots. Neuropharmacology 37: 1223-1237, 1998

170.

Thompson SM. Modulation of inhibitory synaptic transmission in the hippocampus. Prog Neurobiol 42: 575-609, 1994

171.

Tölle TR, Berthele A, Zieglgansberger W, Seeburg PH, and Wisden W. The differential expression of 16 NMDA and non-NMDA receptor subunits in the rat spinal cord and in periaqueductal gray. J Neurosci 13: 5009-5028, 1993

172.

Traynelis SF, and Wahl P. Control of rat GluR6 glutamate receptor open probability by protein kinase A and calcineurin. J Physiol (Lond) 503: 513-531, 1997

173.

Verdoorn TA, Johansen TH, Drejer J, and Nielsen EØ. Selective block of recombinant GluR6 receptors by NS-102, a novel non-NMDA receptor antagonist. Eur J Pharmacol 269: 43-49, 1994

174.

Vignes M, Bleakman D, Lodge D, and Collingridge GL. The synaptic activation of the GluR5 subtype of kainate receptor in area CA3 of the rat hippocampus. Neuropharmacology 36: 1477-1481, 1997

175.

Vignes M, Clarke VRJ, Parry MJ, Bleakman D, Lodge D, Ornstein PL, and Collingridge GL. The GluR5 subtype of kainate receptor regulates excitatory synaptic transmission in areas CA1 and CA3 of the rat hippocampus. Neuropharmacology 37: 1269-1277, 1998

176.

Vignes M, and Collingridge GL. The synaptic activation of kainate receptors. Nature 388: 179-182, 1997

177.

Villmann C, Bull L, and Hollmann M. Kainate binding proteins possess functional ion channel domains. J Neurosci 17: 7634-7643, 1997

177a.

Vissel B, Royle GA, Christie BR, Schiffer HH, Ghetti A, Tritto T, Perez-Otano I, Radcliffe RA, Seamans J, Sejnowski T, Wehner JM, Collins AC, O'Gorman S, and Heinemann SF. The role of RNA editing of kainate receptors in synaptic plasticity and seizures. Neuron 29: 217-227, 2001

178.

Vizi ES, Mike A, and Tarnawa I. 2,3-Benzodiazepines (GYKI 52466 and analogs): negative allosteric modulators of AMPA receptors. CNS Drug Rev 2: 91-126, 1996.

179.

Wada K, Dechesne CJ, Shimasaki S, King RG, Kusano K, Buonanno A, Hampson DR, Banner C, Wenthold RJ, and Nakatani Y. Sequence and expression of a frog brain complementary DNA encoding a kainate-binding protein. Nature 342: 684-689, 1989

180.

Wadiche JI, Arriza JL, Amara SG, and Kavanaugh KP. Kinetics of a human glutamate transporter. Neuron 14: 1019-1027, 1995

181.

Wang LY, Taverna FA, Huang XP, MacDonald JF, and Hampson DR. Phosphorylation and modulation of a kainate receptor (GluR6) by cAMP-dependent protein kinase. Science 259: 1173-1175, 1993

182.

Wang Y, and Durkin JP. -Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid, but not N-methyl-D-aspartate, activates mitogen-activated protein kinase through G-protein subunits in rat cortical neurons. J Biol Chem 270: 22783-22787, 1995

183.

Wang Y, Small DL, Stanimirovic DB, Morley P, and Durkin JP. AMPA receptor-mediated regulation of a Gi-protein in cortical neurons. Nature 389: 502-504, 1997

184.

Wenthold RJ, Hampson DR, Wada K, Hunter C, Oberdorfer MD, and Dechesne CJ. Isolation, localization, and cloning of a kainic acid binding protein from frog brain. J Histochem Cytochem 38: 1717-1723, 1990

185.

Werner P, Voigt M, Keinänen K, Wisden W, and Seeburg PH. Cloning of a putative high-affinity kainate receptor expressed predominantly in hippocampal CA3 cells. Nature 351: 742-744, 1991

186.

Westbrook GL, and Lothman EW. Cellular and synaptic basis of kainic acid-induced hippocampal epileptiform activity. Brain Res 273: 97-109, 1983

187.

Wilding TJ, and Huettner JE. Differential antagonism of -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid-preferring and kainate-preferring receptors by 2,3-benzodiazepines. Mol Pharmacol 47: 582-587, 1995

188.

Wilding TJ, and Huettner JE. Antagonist pharmacology of kainate- and -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid-preferring receptors. Mol Pharmacol 49: 540-546, 1996

189.

Wilding TJ, and Huettner JE. Activation and desensitization of hippocampal kainate receptors. J Neurosci 17: 2713-2721, 1997

190.

Willard JM, Ziegra CJ, and Oswald RE. The interaction of a kainate receptor from goldfish brain with a pertussis toxin-sensitive GTP-binding protein. J Biol Chem 266: 10196-10200, 1991

191.

Wisden W, and Seeburg PH. A complex mosaic of high-affinity kainate receptors in rat brain. J Neurosci 13: 3582-3598, 1993

192.

Wo ZG, and Oswald RE. Transmembrane topology of two kainate receptor subunits revealed by N-glycosylation. Proc Natl Acad Sci USA 91: 7154-7158, 1994

193.

Wong LA, and Mayer ML. Differential modulation by cyclothiazide and concanavalin A of desensitization at native -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid- and kainate-preferring glutamate receptors. Mol Pharmacol 44: 504-510, 1993

194.

Wong LA, Mayer ML, Jane DE, and Watkins JC. Willardiines differentiate agonist binding sites for kainate- versus AMPA-preferring glutamate receptors in DRG and hippocampal neurons. J Neurosci 14: 3881-3897, 1994

195.

Wu LG, and Saggau P. Presynaptic inhibition of elicited neurotransmitter release. Trends Neurosci 20: 204-212, 1997

196.

Yakel JL, Vissavajjhala P, Derkach VA, Brickey DA, and Soderling TR. Identification of a Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II regulatory phosphorylation site in non-N-methyl-D-aspartate glutamate receptors. Proc Natl Acad Sci USA 92: 1376-1380, 1995

197.

Young AB, and Fagg GE. Excitatory amino acid receptors in the brain: membrane binding and receptor autoradiographic approaches. Trends Pharmacol Sci 11: 126-133, 1990

198.

Zhou LM, Gu ZQ, Costa AM, Yamada KA, Mansson PE, Giordano T, Skolnick P, and Jones KA. (2S,4R)-4-methylglutamic acid (SYM 2081): a selective, high-affinity ligand for kainate receptors. J Pharmacol Exp Ther 280: 422-427, 1997

199.

Zhou M, Peterson CL, Lu YB, and Nadler JV. Release of glutamate and aspartate from CA1 synaptosomes: selective modulation of aspartate release by ionotropic glutamate receptor ligands. J Neurochem 64: 1556-1566, 1995

200.

Ziegra CJ, Willard JM, and Oswald RE. Coupling of a purified goldfish brain kainate receptor with a pertussis toxin-sensitive G protein. Proc Natl Acad Sci USA 89: 4134-4138, 1992

 Copyright © 2001 The American Physiological Society

 
Яндекс.Метрика
Яндекс цитирования