AMPA-рецепторы (общая характеристика) Печать

АМРА рецепторы - гетеро-олигомерные комплексы, формируемые комбинацией четырех субъединицGluR1- GluR4 (Wisden and Seeburg, 1993; Hollmann and Heinemann, 1994). Тогда как GluR4 , в основном, экспрессируется в процессе развития НС, другие субъединицы присутствуют во взрослой ЦНС, образуя две различные субпопуляции АМРА рецепторов, GluR1/GluR2 и GluR2/GluR3, расположенные на постсинаптической мембране (Wenthold et al., 1996). Гомо- и гетеромерные AMPA могут активироваться каинатом (Boutler et al., 1990a).

Агонисты АМРА рецептора обнаруживаются среди двух основных классов химических веществ, производных самой АМРА или виллардиина (Gill, 1994; Fletcher and Lodge, 1996; Borges and Dingledine, 1998). Многие аналоги АМРА проявляют свойства агонистов, среди них карбоксильные производное (RS)-2-амино-3-(3-карбокси-5-метил-4-изоксазоль)пропионовая кислота (ACPA) (Wahl et al., 1996) и фенильное производное, (S)-2-амино-3-(3-гидрокси-5-фенил-4-изоксазоль)пропионовая кислота ((S)APPA) (Ebert et al., 1994). В серии производных виллардиина 5-фторвиллардиин в 46 раз более активен в отношение АМРА рецепторов, чем в отношение КАР (Wong et al., 1994). Домоат и  ?-N-метиламино-L-аланин также являются достаточно мощными агонистами АМРА рецептора, хотя к домоату чувствительны и некоторые субъединицы КАР (Schiffer et al., 1997а).

Среди антогонистов АМРА долгое время не существовало достаточно селективных соединений, не обладавших влиянием на КАР. (Bleakman et al., 1996a,b; Clarke et al., 1997). Wahl et al. (1998) обнаружили, что фосфоновый аналог AMPA, ATPO, является конкурентным блокатором АМРА рецепторов и обладает слабым парциальным агонизмом к GluR5-содержащим КАР.

Неконкурентные антагонисты

Важная группа антагонистов АМРА обнаружена среди 2,3-бензодиазепинов. Эти вещества, в противоположность 1,4-бензодиазепинам, не влияют на ГАМКа-рецепторы, и неконкурентно блокируют нативные и рекомбинантные АМРА рецепторы (Donevan and Rogawski, 1993; Wilding and Huettner, 1995; Bleakman etal., 1996-53). Стереоизомер GYKI 53655 (также известный как LY300168) является наиболее мощным антагонистом среди этих соединений (Bleakman et al., 1996). GYKI53655 обладает очень низким сродством к КАР (Wilding and Huettner, 1995; Bleakman et al., 1996).

Кинетика

AMPA быстро активируется высокими концентрациями глутамата с повышением вероятности открытия (see Table 4). Активация АМРА рецептора, по-видимому, требует присоединения двух агонистов (Clements et al., 1998),

АМРА рецепторы быстро и сильно десенситизируются в присутствии глутамата, эта их черта очень важна для понимания их роли в синаптической передаче и в  процесах развития ЦНС (Jones and Westbrook, 1996; Trussell and Otis, 1996 ).

Ряд веществ может снижать десенситизацию AMPA рецепторов (анирацетам, диазоксид, циклотиазид, PEPA, тиоцианат) (Vyklicky et al., 1991; Yamada and Rothman, 1992; Bowie and Smart, 1993; Yamada andTang, 1993)

Эндогенные аллостерические модуляторы

Для АМРА идентифицированно относительно немного форм аллостерической модуляции со стороны внеклеточного пространства, что согласуется с представлениями о их роли в быстой синаптической передаче, которая не должна быть чувствительна к внешнему влиянию.

Внеклеточный Zn2+ оказывает положительное модулирующее влияние на АМРА рецепторы (Mayer etal., 1989; Rassendren et al., 1990 ; Dreixler and Leonard, 1997);

При  pH среды около 6.0 происходит блокирование АМРА рецепторов(Christensen and Hida, 1990; Traynelisand Cull-Candy, 1990, 1991; Traynelis et al., 1995).

AMPA рецепторы при потенциале покоя тонически блокируются эндоплазматическими полиаминовыми ионами (Bowie et al., 1998; Rozov et al., 1998).

Как и многие другие белки, глутаматный рецептор находится под тонким контролем различныхфосфокиназ (Roche et al., 1994; Soderling et al., 1994; Smart, 1997). Активация нейрональных АМРА рецепторов может быть потенциирована фосфокиназой А (Knapp et al., 1990; Greengard et al., 1991; Wang et al., 1991), фосфокиназой С (Wang et al., 1994a), кальций-кальмодулин-киназой II (CAMK II)(Tan et al., 1994), и другими неспецифическими киназами ( Nakazawa et al., 1995).

 

Во взрослых глутаматергических синапсах ответ на глутамат осуществляется двумя различными подтипами рецепторов, которые расположены на постсинаптической мембране: NMDA и AMPAрецепторами. NDMA рецепторы не активны при потенциале покоя и для своей активации требуют деполяризации мембраны, а AMPA рецепторы открываютя под воздействием глутамата, и деполяризующий эффект глутамата реализуется, в основном, этим подтипом рецепторов. Таким образом, AMPA рецепторы, напрямую контролируя возбуждающую нейропередачу, играют важдую роль в хранении информации в мозге (Wisden and Seeburg, 1993; Hollmann and Heinemann, 1994; Nakanishi et al., 1998; Scannevin and Huganir, 2000; Malinow andMalenka, 2002).

Помимо своего постсинаптического действия, AMPA рецепторы обладают и пресинаптическим (Nicollet al., 2000). Пресинаптические АМРА рецепторы модулируют синаптическую передачу уменьшая выброс тормозных медиаторов во взрослом мозжечке (Satake et al., 2000). Далее, глутамат при воздействии на  AMPA/КА рецепторы в процессе синаптогенеза, регулирует формирование синапса (Chang and De Camilli, 2001). Наконец, недостаточная активность глутаматных рецепторов в процессе синаптогенеза препятствует функциональному созреванию пресинаптического аппарата (Bacci et al., 2001).

Интересным свойством постсинаптических АМРА рецепторов является их динамический обмен между синаптической мембраной и внутриклеточным пулом (Carroll et al., 2001; Sheng and Lee, 2001; Malinow andMalenka, 2002). Поскольку количество поверхностных АМРА рецепторов определяет эффективность синаптической передачи, этот обмен играет важную роль в тонкой регуляции работы синапса в процессе развития и в феномене пластичности. В частности, интернализация рецепторов, возникающая в ответ на разнообразные внеклеточные стимулы играет роль в долговременной депрессии, тогда как внедрение рецептора в плазмолемму может представлять один из механизмов долговременной потенциации (Carrollet al., 2001; Sheng and Lee, 2001; Malinow and Malenka, 2002).

 

 

  • Bleakman D, Ballyk BA, Schoepp DD, Palmer AJ, Bath CP, Sharpe EF, Woolley ML, Bufton HR, Kamboj RK, Tarnawa I and Lodge D (1996a) Activity of 2,3-benzodiazepines at native rat and recombinant human glutamate receptors in vitro: stereospecificity and selectivity profiles. Neuropharmacology 35: 1689-1702
  • Bleakman D, Schoepp DD, Ballyk B, Bufton H, Sharpe EF, Thomas K, Ornstein PL and Kamboj RK (1996b) Pharmacological discrimination of GluR5 and GluR6 kainate receptor subtypes by (3S,4aR,6R,8aR)-6-(1(2)H-tetraole-5-yl)ethyl]decahydroisoquinoline-3 carboxylic-acid. Mol Pharmacol 49: 581-585
  • Borges K and Dingledine R (1998) AMPA receptors: molecular and functional diversity. Prog Brain Res 116: 140-157.
  • Bormann J (1989) Memantine is a potent blocker of N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor channels. Eur J Pharmacol 166: 591-592[Medline].
  • Boulter J, Hollmann M, O'Shea-Greenfield A, Hartley M, Deneris E, Maron C and Heinemann S (1990a) Molecular cloning and functional expression of glutamate receptor subunit genes. Science (Wash DC) 249: 1033-1037
  • Bowie D, Lange GD and Mayer ML (1998) Activity-dependent modulation of glutamate receptors by polyamines. J Neurosci 18: 8175-8185
  • Bowie D and Smart TG (1993) Thiocyanate ions selectively antagonize AMPA-evoked responses in Xenopus laevisoocytes microinjected with rat brain mRNA. Br J Pharmacol 109: 779-787.
  • Christensen BN and Hida E (1990) Protonation of histidine groups inhibits gating of the quisqualate/kainate channel protein in isolated catfish cone horizontal cells. Neuron 5: 471-478.
  • Clarke VRJ, Ballyk BA, Hoo KH, Mandelzys A, Pellizzari A, Bath CP, Thomas J, Sharpe EF, Davies CH, Ornstein PL, Schoepp DD, Kamboj RK, Collingridge GL, Lodge D and Bleakman D (1997) A hippocampal GluR5 kainate receptor regulating inhibitory synaptic transmission. Nature (Lond) 389: 599-603.
  • Clements JD, Feltz A, Sahara Y and Westbrook GL (1998) Activation kinetics of AMPA receptor channels reveal the number of functional agonist binding sites. J Neurosci 18: 119-127.
  • Donevan SD and Rogawski MA (1993) GYKI 52466, a 2,3-benzodiazepine, is a highly selective, noncompetive antagonist of AMPA/kainate receptor responses. Neuron 10: 51-59.
  • Dreixler JC and Leonard JP (1997) Effects of external calcium on zinc modulation of AMPA receptors. Brain Res 752: 170-174.
  • Ebert B, Madsen U, Lund TM, Lenz SM and Krogsgaard-Larsen P (1994) Molecular pharmacology of the AMPA agonist, (S)-2-amino-3-(3-hydroxy-5-phenyl-4-isoxazolyl) propionic acid [(S)-APPA] and the AMPA antagoinst, (R)-APPA. Neurochem Int 24: 507-515.
  • Fletcher EJ and Lodge D (1996) New developments in the molecular pharmacology of ?-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoazole propionate and kainate receptors Pharmacol Ther 70:65-89.
  • Gill R (1994) The pharmacology of -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate (AMPA)/kainate antagonists and their role in cerebral ischaemia. Cerebrovasc Brain Metab Rev 6: 225-256.
  • Greengard P, Jen J, Nairn AC and Stevens CF (1991) Enhancement of the glutamate response by CAMP-dependent protein kinase in hippocampal neurons. Science (Wash DC) 253: 1135-1138.
  • Jones MV and Westbrook GL (1996) The impact of receptor desensitization on fast synaptic transmission. Trends Neurosci 19: 96-101.
  • Knapp AG, Schmidt KF and Dowling JE (1990) Dopamine modulates the kinetics of ion channels gated by excitatory amino acids in retinal horizontal cells. Proc Natl Acad Sci USA 87: 767-771.
  • Mayer ML, Vyklicky L and Westbrook GL (1989) Modulation of excitatory amino acid receptors by group IIB metal cations in cultured mouse hippocampal neurones. J Physiol (Lond) 415: 329-350.
  • Nakazawa K, Mikawa S, Hashikawa T and Ito M (1995) Transient and persistent phosphorylation of AMPA-type glutamate receptor subunits in cerebellar purkinje cells. Neuron 15: 697-709.
  • Rassendren F-A, Lory P, Pin J-P and Nargeot J (1990) Zinc has opposite effects on NMDA and nonNMDA receptors expressed in Xenopus oocytes. Neuron 4: 733-740.
  • Roche KW, Tingley WG and Huganir RL (1994) Glutamate receptor phosphorylation and synaptic plasticity. Curr Opin Neurobiol 4: 383-388.
  • Rozov A, Zilberter Y, Wollmuth LP and Burnashev N (1998) Facilitation of currents through rat Ca2+-permeable AMPA receptor channels by activity-dependent relief from polyamine block. J Physiol (Lond) 511: 361-377.
  • Schiffer HH, Swanson GT and Heinemann SF (1997a) Rat GluR7 and a carboxy-terminal splice variant, GluR7b, are functional kainate receptor subunits with a low sensitivity to glutamate. Neuron 19: 1141-1146[Medline].
  • Smart TG (1997) Regulation of excitatory and inhibitory neurotransmitter-gated ion channels by protein phosphorylation. Curr Opinion Neurobiol 7: 358-367.
  • Soderling TR, Tan SE, McGlade-McCulloh E, Yamamoto H and Fukunaga K (1994) Excitatory interactions between glutamate receptors and protein kinases. J Neurobiol 25: 304-311.
  • Tan SE, Wenthold RJ and Soderling TR (1994) Phosphorylation of AMPA-type glutamate receptors by calcium/calmodulin-dependent protein kinase II and protein kinase C in cultured hippocampal neurons. J Neurosci 14: 1123-1129.
  • Traynelis SF and Cull-Candy SG (1990) Proton inhibition of N-methyl-D-aspartate receptors in cerebellar neurons.Nature (Lond) 345: 347-350.
  • Traynelis SF and Cull-Candy SG (1991) Pharmacological properties and H+ sensitivity of excitatory amino acid receptor channels in rat cerebellar granule neurones. J Physiol (Lond) 433: 727-763.
  • Traynelis SF, Hartley M and Heinemann SF (1995) Control of proton sensitivity of the NMDA receptor by RNA splicing and polyamines. Science (Wash DC) 268: 873-876.
  • Trussell LO and Otis TS (1996) Physiology of AMPA receptors: Biophysical characteristics that subserve integrative roles of synapses, in Excitatory Amino Acids and the Cerebral Cortex (Conti F andHicks TP eds) pp 63-72, MIT, Cambridge.
  • Vyklicky L, Patneau DK and Mayer ML (1991) Modulation of excitatory synaptic transmission by drugs that reduce desensitization at AMPA/kainate receptors. Neuron 7: 971-984.
  • Wahl P, Anker C, Traynelis SF, Egebjerg J, Rasmussen JS, Krogsgaard-Larsen P and Madsen U (1998) Antagonist properties of a phosphono isoxazole amino acid at glutamate R1-4 (R,S)-2-Amino-3-(3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolyl)propionic acid receptor subtypes. Mol Pharmacol 53: 590-596.
  • Wahl P, Madsen U, Banke T, Krogsgaard-Larsen P and Schousboe A (1996) Different characteristics of AMPA receptor agonists acting at AMPA receptors expressed in Xenopus oocytes. Eur J Pharmacol 308: 211-218.
  • Wang LY, Salter MW and MacDonald JF (1991) Regulation of kainate receptors by cAMP-dependent protein kinases and phosphatases. Science (Wash DC) 253: 1132-1135.
  • Wilding TJ and Huettner JE (1995) Differential antagonism of -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid-preferring and kainate-preferring receptors by 2,3-Benzodiazepines. Mol Pharmacol 47: 582-587.
  • Wong LA, Mayer ML, Jane DE and Watkins JC (1994) Willardiines differentiate agonist binding sites for kainate- versus AMPA-preferring glutamate receptors in DRG and hippocampal neurons. J Neurosci 14: 3881-3897.
  • Yamada KA and Rothman SM (1992) Diazoxide blocks glutamate desensitization and prolongs excitatory postsynaptic currents in rat hippocampal neurons. J Physiol (Lond) 458: 409-423.
  • Yamada KA and Tang C-M (1993) Benzothiadiazides inhibit rapid glutamate receptor desensitization and enhance glutamatergic synaptic currents. J Neurosci 13: 3904-3915.
  • Wang LY, Dudek EM, Browning MD and MacDonald JF (1994a) Modulation of AMPA/kainate receptors in cultured murine hippocampal neurones by protein kinase C. J Physiol 475: 431-437.
  • Bacci A, Coco S, Pravettoni E, Schenk U, Armano S, Frassoni C, Verderio C, De Camilli P and Matteoli M (2001) Chronic blockade of glutamate receptors enhances presynaptic release and downregulates the interaction between synaptophysin–synaptobrevin- vesicle-associated membrane protein 2. J Neurosci21, 6588–6596. 
  • Carroll RC, Beattie EC, von Zastrow M and Malenka RC (2001) Role of AMPA receptor endocytosis in synaptic plasticity. Nat Rev Neurosci2, 315–324. 
  • Chang S and De Camilli P (2001) Glutamate regulates actin-based motility in axonal filopodia. Nat Neurosci4, 787–793. 
  • Hollmann M and Heinemann S (1994) Cloned glutamate receptors. Annu Rev Neurosci17, 31–108. 
  • Malinow R and Malenka RC (2002) AMPA receptor trafficking and synaptic plasticity. Annu Rev Neurosci25, 103–126. 
  • Nakanishi S, Nakajima Y, Masu M, Ueda Y, Nakahara K, Watanabe D, Yamaguchi S, Kawabata S and Okada M (1998) Glutamate receptors: brain function and signal transduction. Brain Res Rev26, 230–235. 
  • Nicoll RA, Frerking M and Schmitz D (2000) AMPA receptors jump the synaptic cleft. Nat Neurosci3, 527–529. 
  • Satake S, Saitow F, Yamada J and Konishi S (2000) Synaptic activation of AMPA receptors inhibits GABA release from cerebellar interneurons. Nat Neurosci3, 551–558. 
  • Scannevin RH and Huganir RL (2000) Postsynaptic organization and regulation of excitatory synapses. Nat Rev Neurosci1, 133–141.
  • Sheng M and Lee SH (2001) AMPA receptor trafficking and the control of synaptic transmission. Cell107, 825–828.
  • Wenthold RJ, Petralia RS, Blahos J,II and Niedzielski AS (1996) Evidence for multiple AMPA receptor complexes in hippocampal CA1/CA2 neurons. J Neurosci16, 1982–1989.
  • Wisden W and Seeburg PH (1993) Mammalian ionotropic glutamate receptors. Curr Opin Neurobiol3, 291–298.
 
Яндекс.Метрика
Яндекс цитирования