NMDA-рецепторы (общая характеристика) Печать

Наиболее изученными из ионотропных рецепторов глутамат являются NMDA-рецепторы. Им отводится особая роль в регуляции нейрональной возбудимости, синаптической пластичности (Cotman C.W. еt al., 1987), а также в патогенезе эпилепсии и судорог (Chapman A.G. 1998; Bradford H.F. 1995; Dingledine R. et al., 1990).

NMDA-рецепторы представляют собой тетрамерный комплекс, формируемый комбинацией двух субъединиц: NR1 и NR2 (Laube B. et al., 1998). Каждая из субъединиц NMDA-рецептора представлена рядом изоформ, возникающих в результате альтеранивного сплайсинга. Различные их комбинации формируют рецепторы, различающиеся по фармакологическому профилю, чувствительности к Mg2+ и свойствам каналов (Sucher N.J. et al., 1996).

Ионный канал, образованный субъединицами, высоко проницаем для K+, Na+, Ca2+ (McBain C.J., Mayer M.L., 1994) и заблокирован ионом Mg2+ потенциалзависимым способом (Nowak L. et al., 1984). Деполяризация постсинаптической мембраны (от -50 до -30 мВ), вызванная активацией других глутаматных ионотропных рецепторов, устраняет «магниевый блок» и приводит к открытию канала. Ионофор NMDA-рецепторов является участком связывания так называемых «канальных» блокаторов (фенциклидина, кетамина, мемантина, МК-801) (Dingledine R. et al., 1999; McBain C.J., Mayer M.L., 1994).

Применение радиолигандного анализа показало наибольшую плотность NMDA-рецепторов в конечном мозге, прежде всего в гиппокампе, коре больших полушарий, миндалине и стриатуме (Maragos W.F. et al., 1988; Monaghan D.T., Cotman C.W., 1985). Следует отметить, что именно эти структуры прежде всего ответственны за память и обучение в традиционном понимании этих слов и ассоциированы с сенсорной функцией, осуществление которой требует повышенного ресурса синаптической пластичности (Беспалов А.Ю., Звартау Э.Э., 2000). Представляет также интерес то, что указанные структуры обладают низким порогом эпилептизации и высокой степенью возбудимости.

Во всех слоях гиппокампа выявлен высокий уровень NMDA-рецепторов, за исключением тел нейронов пирамидного и гранулярного слоев, а также striatum lucidum (терминальная зона мшистых волокон гиппокампа). Среди кортикальных областей ассоциативные зоны коры часто имеют большую плотность рецепторов, чем проекционные зоны. Фронтальная, инсулярная, пириформная, периринальная и передняя поясная кора также содержат больше количество рецепторов в отличие от височной, затылочной, париетальной и задней поясной участков коры. Гранулярные корковые области имеют выраженную ламинарность распределения NMDA-рецепторов. Так, во внешних слоях I-III и слое Vа париетальной коры показана бoльшая плотность рецепторов, чем  в других корковых слоях.

NMDA-рецепторы опосредуют возбуждающее действие глутамата, однако, оно не распространяется на все виды активации нейрона. Они не участвуют в возникновении быстрого и кратковременного возбуждения, с которым связаны физиологические реакции (например, защитный рефлекс одергивания и др.). Быстрые возбуждающие постсинаптические потенциалы, характерные для подобных реакций, формируются при участии ионотропных не-NMDA-рецепторов. Роль же NMDA-рецепторов велика в патологии нейронов, их гиперактивации и эпилептизации, так как обеспечивают усиленную и длительную активацию нейронов. Показано, что селективный антагонист NMDA-рецепторов – амино-5-фосфовалериановая кислота – предупреждает и ослабляет гиперактивацию нейронов и судорожные реакции, но существенно не влияет на физиологические двигательные реакции (Крыжановский Г.Н., 1997).

В физиологических условиях NMDA-рецепторы активируются миллимолярными концентрациями глутамата, который присутствует в синаптической щели в течение нескольких миллисекунд (Clements J.D. et al., 1992). При патологической импульсации рецепторы активируются микромолярными концентрациями, но в течение значительно большего времени (Globus M.Y. et al., 1988).  В результате этого происходит увеличение концентрации Са2+ в клетках и накопление ионов К+ во внеклеточном пространстве. "Каль­циевая перегрузка" нейронов и активация Са2+-зависимых процессов (повышение активности протеаз, киназ, эндонуклеаз, липооксигеназ, фосфолипазы А2 и др. ферментов) ведет к значительным изменениям в метаболизме и генетическом аппарате клетки, неконтролируемому действию свободных радикалов и может привести к необратимой клеточной гибели (Choi D.W., 1985). В настоящее время считается, что поступление ионов Са2+ внутрь клетки через каналы NMDA-рецепторов является ключевым событием в реализации токсических эффектов глутамата (Bading H. et al., 1993). Так, установлено, что эквивалентный подъем внутриклеточной концентрации Са2+, поступающего через потенциал-зависимые кальциевые каналы, приводит к меньшим нейрональным повреждениям (Dubinsky J.M. et al. 1991). Насыщение нейронов ионами кальция служит триггером для мобилизации ионов из внутриклеточного депо, что также имеет значение в токсических эффектах глутамата (Frandsen A. et al., 1992; Lei S.Z. et al., 1992). Повышение концентрации внеклеточного К+ рассматривается многими авторами как один из важнейших механизмов вовлечения нейронов в эпилептический процесс (Dichter M.A. et al., 1972; Hillman H., 1970). Орошение срезов мозга средой, обогащенной ионами К+, как известно, является моделью эпилептогенеза in vitro. Так,  в поле СА1 гиппокампа повышение К+ индуцирует спонтанные электрофизиологические судороги с тонической и клонической фазами, характерными для фокальной эпилепсии (Traynelis S.F., Dingledine R., 1988).

Дополнительным результатом активации NMDA-рецепторов является внутриклеточная продукция активных форм кислорода, прежде всего супероксид-аниона и гидроксид-радикала. При дефиците аргинина, субстрата нитроксидсинтазы, также может образовываться  супероксид-анион. В условиях избыточного образования различных радикалов возможно взаимодействие вторичного мессенджера – оксида азота и супероксида с образованием пероксинитрита, обладающего исключительно высоким окислительным потенциалом (Ha H.C., Snyder S.H., 2000).

Таким образом, гиперактивация NMDA-рецепторов, несомненно, вносит определенный вклад в судорожную активность и связанную с ней гибель нейронов, что также подтверждается большим количеством экспериментальных данных о выраженном противосудорожном эффекте антагонистов NMDA-рецепторов, проявляющемся на различных моделях судорог. Так, существуют указания на усиление антагонистами NMDA-рецепторов лечебного эффекта бензодиазепинов и барбитуратов при данных состояниях (Федонюк В.П. и соавт., 2001).

Глутамат играет важную роль в процессах дифференцировки, миграции и жизнеспособности нейронов, в основном, через усиление входящего тока Ca++ (Hack and Balazs 1994 , Yano et al. 1998 ).

Блокада NMDA-рецепторов в пренатальный период [дизоцилпином (MK-801), фенциклидином, этанолом] может вызыветь апоптоз в уязвимых нейронах (селективная уязвимость, зависящая от стадии развития) (Ikonomidou et al. 1999 ).

====================================================

 

 

  • Беспалов А.Ю., Звартау Э.Э. Нейропсихофармакология антагонистов NMDA-рецепторов. – СПб. : Невский диалект, 2000. – 297 с.
  • Крыжановский Г.Н. Общая патофизиология нервной системы. М. : Медицина. – 1997. – 352 с.
  • Федонюк В.П., Покровская Л.А., Чепур С.В., Варлашова М.Б. Экспериментальный поиск и разработка препаратов, предназначенных для купирования судорожного синдрома химической этиологии // Материалы Российской научной конференции «Медицинские аспекты радиационной и химической безопасности». – СПб.: 2001. –  С. 421–422.
  • Hack N., Balazs R. Selective stimulation of exitatory amino acid receptor subtypes and the survival of granule cells in culture: effect of quisqualate and AMPA. Neurochem. Int. 1994;25:235-241[Medline]
  • Yano S., Tokumitsu H., Soderling T. R. Calcium promotes cell survival through CaM-k kinase activation of the protein-kinase-B pathway. Nature (Lond.) 1998;396:584-587[Medline]
  • Ikonomidou C., Bosch F., Miksa M., Bittigau P., Vockler J., Dikranian K., Tenkova T. I., Stefovska V., Turski L., Olney J. W. Blockade of NMDA receptors and apoptotic neurodegeneration in the developing brain. Science (Washington DC) 1999;283:70-74[Abstract/Free Full Text]
  • Bading H., Ginty D.D., Greenberg M.E. Regulation of gene expression in hippocampal neurons by distinct calcium signaling pathways // Science. – 1993. – Vol. 260, N 5105. – P. 181–186.
  • Bradford H.F. Glutamate, GABA, and epilepsy // Prog. Neurobiol. – 1995. – Vol. 47, N 6. – P. 477–511.
  • Chapman A.G. Glutamate receptors in epilepsy // Prog. Brain Res. – 1998. – Vol. 116. – P. 371–383.
  • Choi D.W. Glutamate neurotoxicity in cortical cell culture is calcium dependent // Neurosci. Lett. – 1985. – Vol. 58, N 3. – P. 293–297.
  • Clements J.D., Lester R.A., Tong G. et al. The time course of glutamate in the synaptic cleft // Science. – 1992. – Vol. 258, N 5087. – P. 1498–1501.
  • Cotman C.W., Bridges R.J., Taube J.S. et al. The role of the NMDA-receptors in central nervous system plasticity and pathology // J. NIH Res. – 1987. – Vol. 1. – P. 65–74.
  • Dichter M.A., Herman C.J., Selzer M. Silent cell during interictal discharges and seizures in hippocampal penicillin foci. Evidence to the role of extracellural K+ in transition from the interictal state to seizures // Brain Res. – 1972. – Vol. 48. – P. 173–183.
  • Dingledine R., Borges K., Bowie D., Traynelis S.F. The Glutamate Receptor Ion Channels // Pharmacol. Rev. – 1999. – Vol. 51, N 1. P. 7–62.
  • Dingledine R., McBain C.J., McNamara J.O.  Excitatory amino acid receptors in epilepsy // Trends Pharmacol. Sci. – 1990. – Vol. 11, N 8. – P. 334–338.
  • Dubinsky J.M., Rothman S.M. Intracellular calcium concentrations during "chemical hypoxia" and excitotoxic neuronal injury // J. Neurosci. – 1991. – Vol. 11, N 8. – P. 2545–2551.
  • Frandsen A., Schousboe A. Mobilization of dantrolene-sensitive intracellular calcium pools is involved in the cytotoxicity induced by quisqualate and N-methyl-D-aspartate but not by 2-amino-3-(3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-yl)propionate and kainate in cultured cerebral cortical neurons // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. – 1992. – Vol. 89, N 7. – P. 2590–2594.
  • Globus M.Y., Busto R., Dietrich W.D. et al. Effect of ischemia on the in vivo release of striatal dopamine, glutamate, and gamma-aminobutyric acid studied by intracerebral microdialysis // J. Neurochem. – 1988. – Vol. 51, N 5. – Р. 1455–1464.
  • Ha H.C., Snyder S.H. Poly(ADP-ribose) polymerase-1 in the nervous system // Neurobiol. Dis. – 2000. – Vol. 7, N 4. – P. 225–239.
  • Hillman H. Chemical basis of epilepsy // Lancet. – 1970. – Vol. 2, N 7662. – P. 23–24.
  • Lei S.Z., Zhang D., Abele A.E., Lipton S.A. Blockade of NMDA receptor-mediated mobilization of intracellular Ca2+ prevents neurotoxicity // Brain. Res. – 1992. – Vol. 598, N 1-2. – P. 196–202.
  • Maragos W.F., Penney J.B., Young A.B. Anatomic correlation of NMDA [3H]-TCP-labelled receptors in rat brain // J. Neurosci. – 1988. – Vol. 8, N 2. – P. 493–501.
  • McBain C.J., Mayer M.L. N-methyl-D-aspartic acid receptor structure and function // Physiol. Rev. – 1994. – Vol. 74, N 3. – P. 723–760.
  • Monaghan D.T., Cotman C.W. Distribution of NMDA-sensitive ?-[3H]-glutamate binding sites in rat brain as determined by quantitative autoradiography // J. Neurosci. – 1985. – Vol. 5, N 11. – P. 2909–2919.
  • Nowak L., Bregestovski P., Ascher P. et al. Magnesium gates glutamate-activated channels in mouse central neurones // Nature. – 1984. – Vol. 307, N 5950. – P. 462–465.
  • Sucher N.J., Awobuluyi M., Choi Y.B., Lipton S.A. NMDA receptors: From genes to channels // Trends Pharmacol.Sci. – 1996. – Vol. 17, N 10. – P. 348–355.
  • Traynelis S.F., Dingledine R. Potassium-induced spontaneous electrographic seizures in the rat hippocampal slice // J. Neurophysiol. – 1988. – Vol. 59, N 1. – P. 259-268.
 
Яндекс.Метрика
Яндекс цитирования